一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体及其制备方法技术

本发明专利技术公开的一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体及其制备方法，由一级递送载药外壳和包覆于其内部的二级递送载药内芯构成。突破以往添加靶头的受体介导内吞方式，以简洁有效的二级递送方式，将亲水小分子药物递送到脑实质。首先，利用血脑屏障高脑磷脂特异性，采用脑磷脂氢键触发释放磷脂酰药物前体，实现了亲水小分子药物从外周循环靶向到血脑屏障释放的第一级递送；随后，磷脂酰药物再利用其良好的疏水性能在疏水脑实质内渗透，在磷脂酶D的作用下水解释放亲水小分子药物，实现了亲水小分子药物从血脑屏障到脑实质的第二次递送。

Hydrophilic small molecule brain targeting two stage delivery drug carrier and preparation method thereof

The invention discloses a hydrophilic small molecule brain targeting two stage delivery drug carrier and a preparation method thereof, comprising a primary delivery drug loading shell and a two stage delivery drug loading inner core. To break through the receptor mediated endocytosis of previously added targets, the hydrophilic small molecule drugs were delivered to the brain parenchyma in a simple and effective two stage delivery mode. First of all, the use of blood brain barrier high specific brain phospholipids, triggering the release of brain phospholipids by hydrogen bonding of phosphatidyl prodrugs, realized the first delivery of hydrophilic small molecule drug release from peripheral circulation targeting to the blood-brain barrier; subsequently, phosphatidyl drug and then use its good hydrophobic permeation in the hydrophobic brain parenchyma in the role of phospholipase D water releasing hydrophilic small molecule drugs, the hydrophilic small molecule drugs from the blood brain barrier into the brain parenchyma of second delivery.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于脑靶向载体
，具体涉及一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体及其制备方法。
技术介绍
中枢神经系统疾病是造成健康生命损失最高的疾病，而治疗其疾病最大的困难就是药物难以通过血脑屏障。虽然多数药物的分子量小于500Da，但实际上只有少于2％的小分子药物可以通过血脑屏障。大多数亲水小分子药物很难通过血脑屏障，因为小分子亲水药物本身极性强，组织渗透性差，肾脏滤过率高，体内分布不理想；如与血浆蛋白结合，可进一步降低血脑屏障通透率和自身药物活性。为了达到理想的药效，往往需要提高药物剂量，导致毒性反应增强。以γ-羟丁酸钠作为亲水小分子中枢神经药物代表，γ-羟丁酸钠为白色微细结晶，易溶于水，水溶液稳定，系GABA的中间代谢产物，可模拟GABA产生似生理性睡眠，因而临床上作为镇静类麻醉药物。与其他麻醉药不同，γ-羟丁酸钠不影响脑血流量，不增加颅内压，对缺血器官有保护作用；对循环无抑制作用，注射后脉搏有力，血压不降低，心排量无变化或稍增加，可增加心肌对缺氧的耐受力，扩张外周血管，毛细血管充盈良好；对呼吸抑制作用小，不抑制呼吸中枢对CO2变化的反应，临床常规剂量使潮气量稍有增加，呼吸频率稍减慢，每分钟通气量不变或略增加；能抑制咽喉反射，使下颌松弛，辅助表面麻醉后可施行保留呼吸的气管内插管、异物取出；在体内进行氨基转换，进入三羧酸循环，降解成水和CO2经肾和肺排出，并产生能量，对肝、肾无毒性作用，安全范围大，即使黄疸患者也可选用。然而，γ-羟丁酸钠由于脂溶性差，血脑屏障通透率低，为达到充分镇静，全麻诱导静注量极大，为疏水镇静药丙泊酚的30-40倍，依托咪酯的200-300倍，从而使苏醒时间延长，导致该药在临床麻醉领域已经基本被淘汰。但作为睡眠辅助的口服长效药物，该药的镇静效果却不足以维持一夜，需要夜间加服药第二次药物，如一次服用量过大，会导致中毒反应。为此新型γ-羟丁酸钠制剂的研究方兴未艾，国外相关专利技术专利大多于近3年授权，主要用于治疗发作性睡病患者的日间嗜睡和减少猝倒发作次数。其改良策略包括三种类型：1.基于配伍的基础改造：(1)将γ-羟丁酸与羧酸转运体抑制剂(如丙戊酸钠、双氯芬酸、布洛芬)复合使用，以减少γ-羟丁酸使用量(US9486426B2)。(2)制备γ-羟丁酸的钠、钾、镁、钙盐的混合物减少单纯钠盐对高血压、心肾疾病、中风的风险(US9132107B2)。(3)通过添加药用辅料以提高γ-羟丁酸及盐的稳定性、抗菌性等(WO2014096984，US8952062B2)。2.基于交联的结构改造：制备γ-羟丁酸氘化类似物，或与生物相容性分子(如碳水化合物、氨基酸、磷脂、脂肪酸、烷基等)发生酯化、酰化、成环、聚合等反应，制成γ-羟丁酸前药，以延长药物作用时间(US8778301B2、US9309182B2、CN103370289B)。3.基于载体的改造：(1)制备pH值触发药物，使药物在十二指肠、结肠等不同部位特异性快速释放，以延长药物作用时间(US8598191B2)。(2)制备高剂量水溶性和吸湿性药物的控释剂，延长药物作用时间(CN102917697B)。(3)制备高浓度γ-羟丁酸钠片剂，可达到与口服水剂类似的生物等效性(US8771735B2)。以上改良策略主要着重于提高γ-羟丁酸的稳定性，增强药效、延长其药物作用时间，无法实现起效快、血脑屏障通透率高，药物使用量少、毒副作用小、可控性好等性能，主要适应于患者夜间口服给药改善睡眠，并不适于静脉全麻诱导和维持及器官缺血保护，主要原因是药物血脑屏障通透效率低且无脑靶向功能。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体及其制备方法，该二级递送载药体利用血脑屏障高脑磷脂特异性，采用脑磷脂氢键触发释放磷脂酰药物前体，磷脂酰药物再利用其良好的疏水性和局部浓度梯度透过血脑屏障，实现了药物从外周循环靶向到血脑屏障释放的第一级递送；随后，磷脂酰药物再利用其良好的疏水性能在疏水脑实质内渗透，在磷脂酶D的作用下水解释放小分子药物，实现了药物从血脑屏障到脑实质的第二次递送。本专利技术是通过以下技术方案来实现：本专利技术公开的一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体，由一级递送载药外壳和包覆于其内部的二级递送载药内芯构成；其中，一级递送载药外壳用于将亲水小分子从外周血液循环靶向释放至血脑屏障；二级递送载药内芯用于将亲水小分子从血脑屏障释放至脑实质。所述二级递送载药内芯是利用磷脂酶D碱基转移反应将亲水性小分子与卵磷脂反应生成的磷脂酰药物前体；或者采用其他反应方式使亲水小分子与脑磷脂等磷脂形式交联。所述一级递送载药外壳是利用改性直链淀粉包裹磷脂酰药物前体，生成螺旋复合物，该螺旋复合物内侧疏水，外侧亲水。所述亲水小分子为能够作用于中枢神经系统的亲水小分子药物。所述亲水小分子药物包括镇静药物、抗癫痫药物、抗肿瘤药物、抗菌药物、脑血管药物及解热镇痛药物等中枢用药。所述亲水小分子药物包括镇静药物γ-羟丁酸钠、抗癫痫药物丙戊酸钠、抗肿瘤药物环磷酰胺、抗菌药物阿莫西林、脑血管药物盐酸法舒地尔、解热镇痛药物双氯芬酸钠等中枢用药。本专利技术还公开了一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体的制备方法，包括以下步骤：1)磷脂酰药物前体的制备将亲水小分子溶解于水相，卵磷脂溶解于油相，将水油两相混合后加入磷脂酶D催化反应合成磷脂酰药物前体；2)酯化直链淀粉螺旋载体的制备将直链淀粉溶于DMSO溶液中，添加酸酐和催化剂，反应生成酯化直链淀粉，用无水乙醇析出酯化直链淀粉，抽滤洗涤并烘干，研磨成粉备用；3)亲水小分子脑靶向二级递送载药体的制备将酯化直链淀粉溶于PBS溶液中，添加磷脂酰药物前体，充分搅拌使酯化直链淀粉负载磷脂酰药物前体，用硅胶柱柱层析法分离出未包裹的磷脂酰药物前体，制得亲水小分子脑靶向二级递送载药体。所述催化剂为1-甲基咪唑。所述亲水小分子为镇静药物、抗癫痫药物、抗肿瘤药物、抗菌药物、脑血管药物及解热镇痛药物等中枢用药。所述亲水小分子药物包括镇静药物γ-羟丁酸钠、抗癫痫药物丙戊酸钠、抗肿瘤药物环磷酰胺、抗菌药物阿莫西林、脑血管药物盐酸法舒地尔、解热镇痛药物双氯芬酸钠。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：针对血脑屏障和脑实质不同的组织特征，本专利技术公开的亲水小分子脑靶向二级递送载药体，由一级递送载药外壳和包覆于其内部的二级递送载药内芯构成。突破以往添加靶头的受体介导内吞方式，以简洁有效的二级递送方式，将亲水小分子药物递送到脑实质。首先，利用血脑屏障高脑磷脂特异性，采用脑磷脂氢键触发释放磷脂酰药物前体，实现了亲水小分子药物从外周循环靶向到血脑屏障释放的第一级递送；随后，磷脂酰药物再利用其良好的疏水性能在疏水脑实质内渗透，在磷脂酶D的作用下水解释放亲水小分子药物，实现了亲水小分子药物从血脑屏障到脑实质的第二次递送。本专利技术二级递送载药体与其他亲水小分子药物制剂相比具有显著功能优势：1、亲水小分子药物包裹在载体螺旋结构当中，避免了亲水小分子药物与血浆蛋白结合，减少了肾脏清除率，提高了有效血药浓度，减少了药物使用量和毒性反应。2、利用血脑屏障触发、局部高浓度疏水性磷脂酰前体血脑屏障和脑组织渗透、磷脂酶D高效水解三种关键技术，提高了脑靶向功能和血脑屏障通透率，减少了药物使用量和毒性反应。3、磷脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体，其特征在于，由一级递送载药外壳和包覆于其内部的二级递送载药内芯构成；其中，一级递送载药外壳用于将亲水小分子从外周血液循环靶向释放至血脑屏障；二级递送载药内芯用于将亲水小分子从血脑屏障释放至脑实质。

【技术特征摘要】
1.一种亲水小分子脑靶向二级递送载药体，其特征在于，由一级递送载药外壳和包覆于其内部的二级递送载药内芯构成；其中，一级递送载药外壳用于将亲水小分子从外周血液循环靶向释放至血脑屏障；二级递送载药内芯用于将亲水小分子从血脑屏障释放至脑实质。2.根据权利要求1所述的亲水小分子脑靶向二级递送载药体，其特征在于，所述二级递送载药内芯是利用磷脂酶D碱基转移反应将亲水性小分子与卵磷脂反应生成的磷脂酰药物前体。3.根据权利要求2所述的亲水小分子脑靶向二级递送载药体，其特征在于，所述一级递送载药外壳是利用改性直链淀粉包裹磷脂酰药物前体二级递送内芯，生成螺旋复合物，该螺旋复合物内侧疏水，外侧亲水。4.根据权利要求1～3中任意一项所述的亲水小分子脑靶向二级递送载药体，其特征在于，所述亲水小分子为作用于中枢神经系统的亲水小分子药物。5.根据权利要求4所述的亲水小分子脑靶向二级递送载药体，其特征在于，所述亲水小分子药物包括镇静药物、抗癫痫药物、抗肿瘤药物、抗菌药物、脑血管药物及解热镇痛药物。6.根据权利要求5所述的亲水小分子脑靶向二级递送载药体，其特征在于，所述亲水小分子药物包括镇静药物γ-羟丁酸钠、抗癫痫药物丙戊酸钠、抗肿瘤药物环磷酰胺、抗菌药物阿莫西林、脑血管药物盐酸法舒地尔、解热镇痛药...

【专利技术属性】
技术研发人员：高巍，王强，朱宇麟，严军，
申请(专利权)人：西安交通大学医学院第一附属医院，
类型：发明
国别省市：陕西;61