生长抑素受体的肽配体制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的肽衍生物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，获得它们的方法，包含它们的药物组合物及其在治疗、预防和/或诊断表达sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5生长抑素受体的那些病症、疾患和/或病理中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于生物医学化学领域。本专利技术特别地包括生长抑素受体的新的肽配体。 这些肽配体在应用于表达生长抑素受体的病理的预防性和/或治愈性疗法中以及在表达所述受体的疾病的诊断中具有潜在应用。
技术介绍
生长抑素是最初在丘脑下部分离的环状十四肽[Burgus等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1973，70，684-688]。生长抑素调节机制借助与G蛋白偶联的sstrl、sstr2、sstr3、 sstr4 和 sstr5 生长抑素受体结合而开始[Patel 等人，Front. Neuroendocrinol.，1999， 20,157-198] ο它们均以纳摩尔亲和性结合生长抑素[Patel等人，Endocrinology，1994， 135J814-2817]。所述五种生长抑素受体在其组织分布和药理性质上有所不同。生长抑素最早所知的作用是经sstr2和sstr5受体抑制生长激素分泌。此外，生长抑素通过sstr2 抑制胰高血糖素分泌并经sstr5抑制胰岛素分泌Btrowski等人，2000，Endocrinology, 141 (1)，111-117]。sstr3受体和在较低程度上sstr2受体似乎参与细胞凋亡的诱导[Qiu 等人，2006，World Gastroenterol.，12 (13)，2011-2015]。此外，sstrl 和 sstr5 对细胞周期具有抑制作用并且sstrl可调节血管发生[Bocci等人，Eur. J. Clin. Invest.，2007，37 (9)， 700-708]。较少研究sstr4的功能，尽管近来研究已表明其作为肝脏疾病和前列腺癌症中治疗性靴点的潜力[Jung 等人，Laboratory Investigation, 2006,86,477-489 ；Hansson 等人，Prostate, 2002，53 (1)，50—59]。在临床实践中，将生长抑素用作治疗食道和胃血管曲张造成的胃肠出血的疗法并在分泌胰瘘的治疗中用作佐剂。无副作用是它最大的优势。不管它的生物学特征，生长抑素的缺点之一在于其短的血液半衰期(少于3分钟)，这使得必需要连续的静脉内输注并将其应用限于医院水平。生长抑素的短半衰期带来展现对酶降解的更大稳定性的类似物的开发。维持原始分子结构的生长抑素类似物可见于现有技术。例如，专利US4，211，693A描述了任一苯丙氨酸氨基酸已被对卤代苯丙氨酸或对甲氧基苯丙氨酸替换的生长抑素类似物，并且专利US 4，133，782A描述了位置8的色氨酸氨基酸是D-立体异构体的生长抑素类似物。Brown等人还主要描述了具有D-氨基酸的类似物[Brown等人，J Physiol. 1978，277，1-14]。除这些对来自原始分子的生长抑素类似物的最初提议外，现有技术已知的大部分工作涉及8个或更少氨基酸的类似物[Janecka 等人，2001，J. Pept. Res. ,58(2),91-107 ；Pawlikowski 等人，2004，Curr. Opin. Pharmacol. ,4(6), 608-613]。奥曲肽是临床实践中开发的第一个类似物。它具有带6氨基酸环的结构。维持带 6氨基酸环的共有结构的其它奥曲肽类似物(兰乐肽、伐普肽、帕西瑞肽(pasireotide)) 可见于现有技术。生长抑素原始12氨基酸环减至6氨基酸环，通过限制与sstrl-sstrf受体家族中的一些受体的相互作用，而限制原始分子的柔性。虽然生长抑素以纳摩尔亲和性与其sstrl、sstr2、sstr3、sstr4和sstr5受体中的每一个结合，但是奥曲肽、兰乐肽和伐普肽仅以高亲和性与sstr2受体结合，以中等亲和性与sstr5受体结合，并以中低亲和性与sstr3结合，并且它们不结合sstrl和sstr4受体[Patel等人，Endocrinology, 1994， 135(6),2814-2817]。在帕西瑞肽实例中，丧失与sstr4受体的相互作用，并且对sstr2受体的亲和性降低了数量级[Weckbecker 等人，Endocrinology, 2002,143,4123-4130]。对生长抑素靶器官中五种生长抑素受体不同表达谱的鉴定解释了在不足表达 (under-express) sstr2受体的病理中用奥曲肽、兰乐肽和伐普肽治疗的受限功效[Khare 等人，Faseb J.，1999，13 (2)，387-394]。已批准这3种类似物仅在少数临床应用中使用，诸如肢端肥大症、转移性类癌瘤、 血管活性肠肽瘤(VIPomas)、腹泻、食管静脉曲张出血和胰腺手术的手术期保护。考虑到其中已鉴定生长抑素受体的表达的病理的广阔范围[Pawlikowski等人，Neuro Endocrinol Lett, 2003，24 (1-2)，21-27 ；Vaysse 等人，Curr. Med. Chem.，2005，4，91-104 ；Reubi 等人， Endocr.Rev.，2003，24(4)，389—427 ；Kumar 等人，Neuroscience,2005，134(2)，525—538]， 这些已知类似物解决了小范围的可能应用。在对新的生长抑素类似物(对其数种或所有受体具有高亲和性)有临床兴趣的背景下和在生长抑素及其类似物的新应用的背景下[Tulipano等人，Eur. J. Endocrinol.， 2007，156Suppl 1，S3-S11 ；Lamberts 等人，Eur. J. Endocrinol.，2002，146 (5)，701-705]， sstr2和sstr5受体在生长激素分泌腺瘤中的混杂表达及其用双特异性类似物的治疗已显示，相对于用奥曲肽和兰乐肽治疗而言，更好地控制生长激素分泌过多，具有对sstr2受体的优先亲和性和比sstr5大12-18倍的抑制浓度IC50[Savenau等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. ，2001，86，140-145]。因此，仍需要寻找用于治疗呈现所表达的生长抑素受体sstrl、sstr2、sstr3、 sstr4或sstr5的病理的新的合成生长抑素类似物，所述类似物呈现比生长抑素更大的血液稳定性。新的生长抑素类似物必须呈现更为广谱的与生长抑素受体的相互作用，如有可能，通用谱的与SStrl-SStr5五种受体的相互作用，或其至少对不与现有技术已知类似物相互作用的那些受体(诸如sstrl、sstr4和sstr3受体)特异。专利技术描述本专利技术提供对前述问题的解决方案。已出人意料地发现，用非天然氨基酸或衍生氨基酸的某些修饰改良选择性或维持与sstrl、sstr2、sstr3、sstr4和sstr5受体的通用相互作用谱。特别地，已发现用具有烷基取代基的芳香族合成氨基酸替换原始序列的苯丙氨酸、赖氨酸侧链氨基基团的衍生、用烯丙基甘氨酸替换半胱氨酸或用喹啉基丙氨酸替换色氨酸使具有这些修饰中的一个或数个的所得肽呈现比生长抑素稳定性更大的在血清、胃液和肠液中的稳定性，并与sstrl-sstrf的五种受体或这些受体中的数种的组合相互作用。 本专利技术的肽还可用于治疗、预防和/或诊断那些表达sstrl-s本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.07 ES P2009011681.2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由H、通式II的聚合物3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、山嵛基、油酰基和亚油酰基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是与可检测元素或放疗元素络合的螯合剂。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中民和R4独立地选自由以下组成的组H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24 环炔基、取代或未取代的C6-C3tl芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、取代或未取代的具有 3-10个环成员的杂环基和取代或未取代的具有2-M个碳原子并具有1-3个非碳的原子且其中烷基链具有1-6个碳原子的杂芳烷基以及q为1-5范围的通式(II)的聚合物。6.根据权利要求5所述的化合物，其中民和R4选自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基组成的组。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7A8和&彼此相等并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，R10> R11和R12彼此相等并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，且R14、R15和R16彼此相等并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R2是-NR3R4或-OR3， 其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R6是H，R7^R8和&是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，m是0或1，R10, Rn、R12, R14, R15 和礼6是H，n和ρ等于1，R13选自由L-(3-吲哚基)甲基和D_(3_吲哚基)甲基组成的组， 且 R17 是-S-S-。9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R6是H，R10^R11和R12是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，η是0或1，R7、R8、R9、R14, R15 和礼6是H，m和ρ等于1，R13选自由L-(3-吲哚基)甲基和D_(3_吲哚基)甲基组成的组， 且 R17 是-S-S-。10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R2是-NR3R4或-OR3， 其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R6是H，R14^R15和R16是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，ρ是0或1，R7、R8、R9、R10, R11 和R12是H，m和η等于1，R13选自由L-(3-吲哚基)甲基和D_(3_吲哚基)甲基组成的组， 且 R17 是-S-S-。11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，&是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R6是H，R7, R8, R9、R10, R11 和R12是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，m和η是0或1，R14、 R15和礼6是H，p等于1，R13选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且 R17 _S_S_o12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，&是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R6是H，R7, R8, R9、R14, R15 和R16是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，m和ρ是0或1，R1(l、 R11和R12是H，n等于1，R13选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且 R17 _S_S_o13.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R2是-NR3R4或-OR3， 其中R3和R4独立地选自11、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，1 6是!1，1 1。、1 11、1 12、1 14、 R15和R16是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，η和P是0或1， &、1 8和...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·帕兰特·杜依娜，B·蓬萨提奥维奥尔斯，J·克莱门特罗德里格斯，马可·戈麦斯卡米诺斯，雷波拉·乔达娜·吕什一世，
申请(专利权)人：BCN肽类股份有限公司，
类型：发明
国别省市：