作为抗肿瘤化合物的σ-2受体配体药物缀合物、其合成方法及其用途技术

公开了用于治疗如胰腺癌和滑膜肉瘤的癌症的方法和组合物。描述了包含σ‑2受体结合部分和铁死亡诱导部分的化合物。至少一种所描述的分子物质在体外针对人胰腺癌细胞展现低于5μM的IC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年4月1日提交的美国临时申请号61/973,366的权益，该案内容据此以引用的方式并入。有关联邦资助的研究或开发的声明本研究获得了国立卫生研究院(NIH)拨款号5R01CA163764-03的支持。美国政府在本专利技术中可享有某些权利。领域本公开涉及σ-2受体结合化合物和组合物，及其作为药物用于治疗疾病的应用。更确切地说，实施方案涉及σ-2受体配体-药物缀合物、其合成及其用于治疗如癌症的过度增生性疾病的用途。相关技术的说明胰腺癌是癌症死亡的第四大主导原因，并且预计到2020年将成为第二大主导原因。利用当前的治疗选择，胰腺癌的五年存活率仅仅是5.8％，并且迫切需要新的疗法。σ-2受体(S2R)在胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中过表达并且对于S2R配体具有高亲和力。S2R配体局限于PDAC细胞并且迅速被癌细胞内化，最终引起细胞凋亡和细胞死亡。在胰腺癌模型中，S2R配体还使常规抗癌化学疗法更有效力，并提高存活率。使用连接至小分子成像标签的S2R配体已经证实，S2R配体优先结合至胰腺癌，并且可以用于显现癌细胞上的S2R。类似地，S2R配体可以连接至能够选择性递送到癌细胞中的细胞凋亡诱导肽或拟肽。埃拉汀(Erastin)，具有结构：是通过称为铁死亡(ferroptosis)的铁依赖性非细胞凋亡过程介导细胞死亡，由此选择性杀伤带有致癌K-ras突变的细胞的一种药物。然而，这一药物在初始临床试验中表现不佳。已经在Stockwell，B.R.的美国专利申请公布2007/0161644中将埃拉汀描述为具有非细胞凋亡性的细胞杀伤特性。这一参考文献还公开了某些埃拉汀类似物，如以下结构的埃拉汀A以下结构的埃拉汀B及以下结构的脱甲基埃拉汀(称为“化合物21”)(本文中又称SWV-27)。该申请的专利技术人声称，脱甲基埃拉汀的肿瘤细胞杀伤活性与埃拉汀相当。Dixon，S.J.等人在Cell149：1060-1072，2012中将埃拉汀描述为介导非细胞凋亡性、铁依赖性氧化性细胞死亡(“铁死亡”)。然而，这些参考文献都未描述包含双环部分的化合物，而且所描述的化合物也不介导细胞凋亡性细胞死亡。McDunn，J.E.等人的美国专利8,143,222，以及Spitzer，D.等人，CancerRes.72：201-209，2012和Hornick，J.R.等人，MolecularCancer9：298，2010公开了用于治疗癌症的化合物。这些参考文献中公开的化合物包括了具有结合σ-2受体的靶向部分(Zeng，C.等人，CancerRes，67：6708-6716，2007)及如细胞凋亡诱导肽等细胞凋亡诱导部分的分子。公开的化合物包括σ-2受体配体，如具有以下结构的N-取代的9-氮杂双环[3.3.1]壬-3α-基苯基氨基甲酸酯部分：其中R可以选自由键、C1-C10烷基、C1-C10烷基胺、C1-C10烷基酰胺、C1-C10杂烷基、C1-C10芳基、C1-C10杂芳基、酯及亲水性聚合物组成的群组。在一些构型中，该专利的化合物包括双环苯基氨基甲酸酯部分的烷基胺衍生物，如(当n＝1时，称为SV119)及具有以下结构的SW43尽管在这些参考文献中公开的一些化合物被描述为具有肿瘤细胞杀伤活性，但公开的这些化合物都不介导铁依赖性氧化性细胞死亡(铁死亡)。概述因此，本专利技术人在本文中公开了新的组合物和化合物，及其合成方法，以及用于治疗包括各种癌症在内的过度增生性病症的方法。在各种实施方案中，本教导包括结构式I的化合物及其盐，其中：W可以是芳基，如C5-C10芳基或C5-C10杂芳基，其中任一个可以被取代；X可以是连接部分，如但不限于，直链烷基链；并且Y可以是铁死亡诱导部分，如埃拉汀、埃拉汀类似物如埃拉汀-A、埃拉汀-B、脱甲基埃拉汀，或埃拉汀模拟物。在各种实施方案中，本教导包括了包含式I化合物及药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物的组合物。在各种实施方案中，本教导包括了治疗有需要的受试者的过度增生性病症的方法，所述方法包括向该受试者施用式I化合物的步骤。在各种实施方案中，本教导包括了治疗有需要的受试者的过度增生性病症的方法，所述方法包括依序施用或共施用式I化合物或其药学上可接受的盐，及另一治疗剂。在各种实施方案中，本教导包括了用于人疗法中的式I化合物。在各种实施方案中，本教导包括了用于治疗过度增生性病症中的任何式I化合物。在各种实施方案中，本教导包括了式I化合物用于制造供治疗过度增生性病症用的药物的用途。在各种实施方案中，本教导包括以下结构的化合物或其盐其中n是1至5的整数，并且R1可以是H或甲基。在一些构型中，这些实施方案的化合物或盐包括化合物和盐，n可以是1并且R1可以是H。在一些构型中，这些实施方案的化合物或盐包括化合物和盐，n可以是5并且R1可以是H。在各种构型中，这些实施方案的化合物的盐可以是草酸盐。在各种实施方案中，这些化合物和其盐可以用于治疗癌症的方法中。在各种构型中，这些方法可以包括向有需要的受试者施用治疗有效量的这些化合物或其盐中的任一种。在各种构型中，可以用这些化合物或其盐中的任一种治疗的癌症可以是任何癌症，如但不限于，胰腺癌或滑膜肉瘤。在各种实施方案中，这些化合物和其盐可以通过本文公开的方法合成。在一些构型中，这些方法可以包括使结构的化合物与结构的化合物反应，其中n可以是1至5的整数，并且R1可以是甲基或H。在一些构型中，n可以是1并且R1可以是H。在一些构型中，n可以是5并且R1可以是H。在一些构型中，本教导包括用于治疗癌症的这些化合物或其盐。在一些方面，癌症可以是但不限于，胰腺癌或滑膜肉瘤。在一些构型中，本教导包括这些化合物或其盐用于制造供治疗癌症用的药物的用途。在一些方面，癌症可以是但不限于，胰腺癌或滑膜肉瘤。在各种实施方案中，本教导包括了合成式IV化合物的方法：所述方法包括以下步骤：使结构式V的化合物：与结构式VI的化合物反应：其中n是1至5的整数；并且R2可以是H或甲基。附图简述图1示出埃拉汀和脱甲基埃拉汀(SWV-27)。图2A-C示出了本教导的化合物SWV-49s和SWV-50s的合成。图3示出了SWV-49s对Panc-1细胞中荧光σ-2配体SW120内化的竞争性抑制作用。图4A-F示出了在体外在各种人(A-D)和鼠(E)胰腺癌细胞系上SWV-49s的活力分析。图5A-B示出在24小时(A)或7小时(B)治疗后分析的由SWV-49s诱导的细胞凋亡性细胞死亡增加。图6示出了由SWV-49s诱导的铁死亡性细胞死亡。图7示出在鼠模型系统中施用SWV-49s之后胰腺癌的肿瘤大小减小。图8示出在鼠模型系统中施用SWV-49s之后胰腺癌存活率是100％。图9示出SWV-49s和对照的细胞杀伤特征。图10示出用埃拉汀处理的细胞的细胞活力分析。图11A-B示出SWV-49s抑制胱氨酸摄取导致产生ROS。图12A-C示出SWV-49s处理诱导固有的细胞凋亡途径。图13示出SWV-49s诱导细胞凋亡性和ROS依赖性细胞死亡。图14A-E示出SWV49s减少肿瘤生长并增加存活率。详述缩写和定义为便于了解本公开，本文中使用的多个术语和缩写定义如下：在介绍本公开或其优选实施方案的要素时，冠词“一个”、“本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构的化合物或其盐，其中n是1至5的整数，并且R1是H或甲基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有以下结构的化合物或其盐，其中n是1至5的整数，并且R1是H或甲基。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中n＝1并且R1是H。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中n＝5并且R1是H。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中所述盐是草酸盐。5.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐。6.根据权利要求5所述的治疗癌症的方法，其中所述化合物或其盐是权利要求2所述的化合物或其盐。7.根据权利要求5所述的治疗癌症的方法，其中所述化合物或其盐是权利要求3所述的化合物或其盐。8.根据权利要求5至7中任一项所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是胰腺癌。9.根据权利要求5至7中任一项所述的治疗癌症的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：W豪金斯，R马赫，D斯皮策尔，S冯夫拉丰，B范蒂内，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：美国;US