作为TRKA激酶抑制剂的化合物及其用途制造技术

提供了化合物(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景本专利技术涉及新型化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和中间体以及所述化合物在疗法中的用途。更具体地说，其涉及1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲或其药学上可接受的盐，其显示出TrkA激酶抑制并且可用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、舍格伦氏综合征、子宫内膜异位、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎、盆腔疼痛综合征、与骨重塑调节失衡相关的疾病以及由结缔组织生长因子异常信号传导引起的疾病。用于疼痛疾患的现有治疗方案利用若干类别的化合物。鸦片类(诸如吗啡)具有若干缺点，包括催吐作用、便秘作用和负呼吸作用、以及成瘾的可能性。非甾体抗炎止痛剂(NSAID，诸如COX-1或COX-2型)也具有包括治疗剧痛功效不佳在内的缺点。另外，COX-1抑制剂可引起粘膜溃疡。因此，持续需要用于减轻疼痛、特别是慢性疼痛的新型且更有效的治疗。Trk′s类为由一组可溶性生长因子(称为神经营养因子(NT))活化的高亲和力受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子为(i)活化TrkA的神经生长因子(NGF)、(ii)活化TrkB的脑源性神经生长因子(BDNF)和NT-4/5和(iii)活化TrkC的NT3。Trk′s在神经元组织中广泛表达并且涉及神经元细胞的维持、信号传导和存活(Patapoutian，A.等，CurrentOpinioninNeurobiology，2001，11，272-280)。已证实Trk/神经营养因子途径的抑制剂在许多疼痛的临床前动物模型中是有效的。例如，已显示拮抗性NGF和TrkA抗体诸如RN-624在炎性和神经性疼痛动物模型(Woolf，C.J.等，(1994)Neuroscience62，327-331；Zahn，P.K.等，(2004)J.Pain5，157-163；McMahon，S.B.等，(1995)Nat.Med.1，774-780；Ma，Q.P.和Woolf，C.J.(1997)NeuroReport8，807-810；Shelton，D.L.等，(2005)Pain116，8-16；Delafoy，L.等，(2003)Pain105，489-497；Lamb，K.等，(2003)Neurogastroenterol.Motil.15，355-361；Jaggar，S.I.等，(1999)Br.J.Anaesth.83，442-448)和神经性疼痛动物模型(Ramer，M.S.和Bisby，M.A.(1999)Eur.J.Neurosci.11，837-846；Ro，L.S.等(1999)Pain79，265-274；Herzberg，U.等，(1997)Neuroreport8，1613-1618；Theodosiou，M.等，(1999)Pain81，245-255；Li，L.等，(2003)Mol.Cell.Neurosci.23，232-250；Gwak，Y.S.等，(2003)Neurosci.Lett.336，117-120)中是有效的。还已显示由肿瘤细胞和肿瘤侵入巨噬细胞分泌的NGF直接刺激位于周围疼痛纤维上的TrkA。使用小鼠和大鼠中的各种肿瘤模型，已证实用单克隆抗体中和NGF抑制癌症相关疼痛至类似于或超过吗啡最高耐受剂量的程度。因为TrkA激酶可充当NGF驱动性生物反应的中介物，所以TrkA和/或其他Trk激酶的抑制剂可提供一种用于慢性疼痛状态和癌症相关疼痛的有效治疗。最新文献还已显示Trk激酶的过度表达、活化、扩增和/或突变与许多癌症有关，所述癌症包括成神经细胞癌(Brodeur，G.M.，Nat.Rev.Cancer2003，3，203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等，Clin.CancerRes.2003，9，2248-2259)、结肠直肠癌(Bardelli，A.，Science2003，300，949)、黑色素瘤(Truzzi，F.等，Dermato-Endocrinology2011，3(1)，第32-36页)、头颈癌(Yilmaz，T.等，CancerBiologyandTherapy2010，10(6)，第644-653页)、胃癌(Du，J.等，WorldJournalofGastroenterology2003，9(7)，第1431-1434页)、肺癌(RicciA.等，AmericanJournalofRespiratoryCellandMolecularBiology25(4)，第439-446页)、乳腺癌(Jin，W.等，Carcinogenesis2010，31(11)，第1939-1947页)、分泌性乳腺癌(Euthus，D.M.，等，CancerCell2002，2(5)，第347-348页)、成胶质细胞瘤(Wadhwa，S.等，JournalofBiosciences2003，28(2)，第181-188页)、成神经管细胞瘤(Gruber-Olipitz，M.等，JournalofProteomeResearch2008，7(5)，第1932-1944页)、唾液腺癌(Li，Y.-G.等，ChineseJournalofCancerPreventionandTreatment2009，16(6)，第428-430页)、乳头状甲状腺癌(Greco，A.等，MolecularandCellularEndocrinology2010，321(1)，第44-49页)以及成人骨髓性白血病(Eguchi，M.等，Blood1999，93(4)，第1355-1363页)。在癌症的临床前模型中，TrkA、B和C的非选择性小分子抑制剂可有效抑制肿瘤生长并阻止肿瘤转移(Nakagawara，A.(2001)CancerLetters169：107-114；Meyer，J.等，(2007)Leukemia，21(10)：2171-2180；Pierottia，M.A.和GrecoA.，(2006)CancerLetters232：90-98；EricAdriaenssens，E.等，CancerRes(2008)68：(2)346-351)。这些数据支持使用Trk抑制剂治疗癌症的基本原理。另外，已显示神经营养因子/Trk途径的抑制可有效用NGF抗体或非选择性小分子TrkA抑制剂治疗炎性疾病的临床前模型。例如，神经营养因子/Trk途径的抑制已涉及以下疾病的临床前模型：炎性肺病，包括哮喘(Freund-Michel，V；Frossard，N.，Pharmacology&Therapeutics(2008)117(1)，52-76)；间质性膀胱炎(Hu，VivianY等，TheJournalofUrology(2005)，173(3)，1016-21)；膀胱疼痛综合征(Liu，H.-T.等，(2010)BJUInternational，106(11)，第1681-1685页)；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物1‑((3S，4R)‑4‑(3‑氟苯基)‑1‑(2‑甲氧基乙基)吡咯烷‑3‑基)‑3‑(4‑甲基‑3‑(2‑甲基嘧啶‑5‑基)‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基)脲或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.15 US 61/993,4261.一种化合物1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为1-((3S，4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的二盐酸盐。3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于经口施用。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式。6.一种用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：疼痛、癌症、炎症或炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、舍格伦氏综合征、子宫内膜异位、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎、盆腔疼痛综合征、与骨重塑调节失衡相关的疾病以及由结缔组织生长因子异常信号传导引起的疾病，所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1或2所述的化合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疼痛为慢性疼痛。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述慢性疼痛为慢性背痛。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述疼痛为急性疼痛。11.根据权利要求7所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、与癌症有关的疼痛、与骨折有关的疼痛以及与手术有关的疼痛。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疼痛为神经性疼痛。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述神经性疼痛为与糖尿病性周围神经病变有关的疼痛。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述疼痛为炎性疼痛。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述炎性疼痛为与骨关节炎有关的疼痛。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述疼痛为与癌症有关的疼痛。17.根据权利要求11所述的方法，其中所述疼痛为与骨折有关的疼痛。18.根据权利要求11所述的方法，其中所述疼痛为与手术有关的疼痛。19.根据权利要求7-18中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐与有效量的至少一种选自由以下组成的组的另外的治疗剂的组合：抗炎化合物、类固醇、止痛剂、阿片类、降钙素基因相关肽受体拮抗剂、亚型选择性离子通道调节剂、抗惊厥药、双重血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂、JAK家族激酶抑制剂以及三环抗抑郁药。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述止痛剂为NSAID。21.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病为炎性疾病。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述炎性疾病选自由以下组成的组：炎性肺病、间质性膀胱炎、痛性膀胱综合征、炎性肠疾病以及炎性皮肤病。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述炎性疾病为间质性膀胱炎。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述炎性疾病为痛性膀胱综合征。25.根据权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向有需要的所述哺乳动物施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐与有效量的一种或多种选自由以下组成的组的另外的药剂的组合：抗-TNF剂、抗代谢药和抗叶酸药以及靶向激酶抑制剂。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法还包括向有需要的所述哺乳动物施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐与有效量的一种或多种选自由以下组成的组的另外的药剂的组合：英利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、戈利木单抗、依那西普、甲氨蝶呤、鲁索利替尼、托法替尼、CYT387、来他替尼、帕克替尼以及TG101348。27.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病为由结缔组织生长因子异常信号传导引起的疾病。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：雷诺氏综合征、特发性肺纤维化、瘢痕(肥大型、瘢痕瘤型和其他形式)、硬化、心内膜心肌纤维化、心房纤维化、骨髓纤维化、进行性块状纤维化(肺)、肾源性系统性纤维化、硬皮病、系统性硬化、关节纤维化和眼部纤维化。29.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病为癌症。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病为具有TrkA调节异常的癌症。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述TrkA调节异常包括产生TrkA基因融合物的一个或多个染色体易位或倒位。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述Trk基因融合物为LMNA-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、CD74-TrkA、NFASC-TrkA、MPRIP-TrkA、BCAN-TrkA、TP53-TrkA、RNF213-TrkA、RABGAP1L-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA或TPR-TrkA。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、黑色素瘤、胆管癌或肉瘤。34.根据权利要求30所述的方法，其中所述TrkA调节异常包括TrkA蛋白质中的一个或多个缺失、插入或突变。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症为急性骨髓性白血病、大细胞神经内分泌癌或成神经细胞瘤。36.根据权利要求30所述的方法，其中所述TrkA调节异常为野生型TrkA过度表达(自分泌活化)。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌、成神经细胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌或胃癌。38.根据权利要求29-37中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐与有效量的至少一种选自以下的另外的治疗剂的组合：一种或多种另外...

【专利技术属性】
技术研发人员：S艾伦，SW安德鲁斯，B贝尔，Z克兰，W刘，DJ沃森，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US