一种阿伐那非的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种阿伐那非的精制方法。采用该方法制得的阿伐那非原料药，其粒度粒径≤30μm，使得在干燥过程中，有机溶剂容易挥发出来，并且其溶剂残留较低。其具体步骤是：将阿伐那非粗品加入到有机溶剂中，加热至回流，固体完全溶解后，静置降温至40℃～20℃，之后搅拌降温至10℃～-10℃，保温1～3小时，过滤，滤饼经真空干燥即得；有机溶剂为两种溶剂的组合，其一为强极性溶剂，另一为中等极性或非极性溶剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种精制方法，具体涉及一种阿伐那非的精制方法。属于医药

技术介绍
阿伐那非(Avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，能抑制环磷酸鸟苷在体内的代谢，从而使平滑肌的舒张作用得以加强，阴茎的血流量增加，进而帮助勃起。其化学结构式如下：中国专利申请CN103819460A公开了一种阿伐那非精制工艺，该方法包括如下步骤：1)将阿伐那非粗品加入到含有二氯甲烷的反应釜中，搅拌回流(38℃～40℃)至澄清溶液，向该溶液中加入浓度为1-5％的盐酸溶液，搅拌溶解，使溶液的pH值范围在0.5-2.0之间，分液，取盐酸溶液层；2)向盐酸溶液层加入二氯甲烷和乙酸乙酯组成的混合溶液(二氯甲烷：乙酸乙酯＝5：1)，搅拌，向该溶液中加入浓度为5-10％的碳酸钠溶液，搅拌，使溶液的pH值范围在6.0-7.0之间，分液，取二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶液层；3)向二氯甲烷、乙酸乙酯混合溶液层加入活性炭和碳酸钠混合物(活性炭：碳酸钠＝1：9)并搅拌，冷却至-5-0℃，用硅藻土(Hyflo)床反复过滤该反应物料至滤液澄清，并用冰乙酸乙酯洗涤，真空(≥500mmHg)完全蒸除二氯甲烷和乙酸乙酯，卸出湿品，在真空(≥650mmHg)、55-65℃条件下干燥15小时，卸出干品，即得阿伐那非精制品。该方法能制得纯度99.9％以上阿伐那非，但是，申请人在实践中发现，此方法制得的阿伐那非其粒度较大，经测定其粒径粒度≥90μm，在干燥过程中不容易将有机试剂二氯甲烷、乙酸乙酯出去，在制得的阿伐那非原料成品中，容易二氯甲烷、乙酸乙酯含量超标。另外，阿伐那非粗品在二氯甲烷溶解，经酸溶碱析(加入乙酸乙酯)的方法进行精制需要反复萃取，工艺繁琐，虽去除杂质效果明显，但需要反复操作，且提到了用硅藻土(Hyflo)床反复过滤，不利于工业化大生产的实现。并且，申请人发现，用该方法制备出来的原料药，制成片剂其溶出效果不好，溶出度远远不及原研药。中国专利申请CN104003981A公开了阿伐那非的精制方法，具体如下：粗产品纯化：抽滤除去粗品中的白色固体，然后向体系中加入乙酸乙酯(60mL)稀释反应液，然后用蒸馏水(30mL×2)洗有机层，收集有机层后，浓缩至30mL，用水洗(30mL×3)，有机层用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸后得到白色固体，然后用甲醇重结晶最后得到白色粉末状晶体，产率75％，熔点162℃。该方法中，阿伐那非采用甲醇进行重结晶，申请人在实践中发现，单采用甲醇进行重结晶得到的阿伐那非其粒度也比较大，通常得到的阿伐那非原料其粒度≥110μm，在干燥的过程中，也难将有机溶剂乙酸乙酯和甲醇除去。并且，申请人发现，用该方法制备出来的原料药，制成片剂其溶出效果不好，溶出度也远远不及原研药。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种阿伐那非的精制方法。采用该方法制得的阿伐那非原料药，其粒度粒径≤30μm，使得在干燥过程中，有机溶剂容易挥发出来，其溶剂残留较低。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：一种阿伐那非的精制方法，具体步骤是：将阿伐那非粗品加入到有机溶剂中，加热至回流，固体完全溶解后，静置降温至40℃～20℃，之后搅拌降温至10℃～-10℃，保温1～3小时，过滤，滤饼经真空干燥即得；所述有机溶剂为两种溶剂的组合，其一为强极性溶剂，另一为中等极性或非极性溶剂，两者的体积比为1：2～5；所述强极性溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、无水甲醇、无水乙醇或异丙醇中的任一种，所述中等极性或非极性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或异丙醚中的任一种。阿伐那非粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：6～21mL。所述两种溶剂的组合为无水乙醇和乙酸乙酯，两者的体积比为1：2。所述两种溶剂的组合为无水甲醇和异丙醚，两者的体积比为1：2。所述两种溶剂的组合为二甲基亚砜和乙酸乙酯，两者的体积比为1：5。搅拌降温后保温时间为2小时。真空干燥的温度为40℃～80℃。其机理如下：其一，阿伐那非分子中含有醇羟基，且分子量偏大，结构复杂易与强极性溶剂产生氢键而形成溶剂化物，致使通过外力(真空干燥)无法将溶剂残留除去，本专利技术结合阿伐那非的结构特点，添加一种中等极性或非极性溶剂进行重结晶，破坏强极性溶剂与醇羟基形成的氢键。另外，在析晶过程中控制搅拌，使得精制品粒度较小，避免析出晶体偏大而容易包夹溶剂，造成溶剂残留超标。本专利技术通过上述机理进行试验验证，所得产品达到了药用要求。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术提供的阿伐那非的精制方法，操作简便，稳定可控，所得阿伐那非原料药的纯度及收率较高，具有较好的经济效益，便于工业化生产。(2)原料药的溶剂残留是影响其片剂安全性的重要因素，采用本专利技术的阿伐那非的精制方法制备阿伐那非原料药，溶剂残留较低，所得产品符合中国药典中对溶剂残留的标准要求。(3)采用本专利技术的精制方法获得的阿伐那非原料其粒径均≤30μm，采用这种原料药做成制剂，其溶出效果与原研片剂相似。附图说明图1为pH6.8缓冲溶液中参比制剂、粒径d(0.9)＝64.9μm和粒径d(0.9)≤30μm的溶出曲线；图2为水中参比制剂、粒径d(0.9)＝64.9μm和粒径d(0.9)≤30μm的溶出曲线；图3为pH4.0缓冲溶液中参比制剂、粒径d(0.9)≤30μm的溶出曲线；图4为pH1.2缓冲溶液中参比制剂、粒径d(0.9)≤30μm的溶出曲线。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。本申请涉及的阿伐那非粗品均按照中国专利申请CN1374953A中实施例1的方法制备得到。实施例1室温下，将20g纯度98.5％的阿伐那非粗品(HPLC测定)加入到280mL乙酸乙酯和140mL无水乙醇的混合溶剂中，搅拌均匀后，加热至回流，固体完全溶解后，静置自然降温至40℃后，开启搅拌，冰浴降温至10℃后。保温1小时，过滤，收集滤饼，真空(-0.09Mpa)40-50℃干燥8小时得阿伐那非16g，纯度99.91％(HPLC测定)。收率：80％。溶剂残留：乙酸乙酯，0.08％、乙醇0.10％(GC测定)，粒径：≤30μm。实施例2室温下，将50g纯度98.5％的阿伐那非粗品(HPLC测定)加入到300mL甲醇和600mL异丙醚的混合溶剂中，搅拌均匀后，加热至回流，固体完全溶解后，静置自然降温至30℃，开启搅拌，冰浴降温至0℃后，保温3小时，过滤，收集滤饼，真空(-0.09Mpa)40-50℃干燥8小时得阿伐那非41g，纯度99.90％(HPLC测定)。收率：82％。溶剂残留：异丙醚未检出、甲醇0.13％(GC测定)，粒径：≤30μm。实施例3室温下，将100g纯度98.5％的阿伐那非粗品(HPLC测定)加入到100mL二甲基亚砜、500mL乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌下，加热至回流，固体完全溶解后，自然降温至20℃，开启搅拌，冰浴缓慢降温至-10℃，保温2小时，过滤，收集滤饼，真空(-0.09Mpa)75-80℃干燥12小时得阿伐那非83.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿伐那非的精制方法，其特征在于，具体步骤是：将阿伐那非粗品加入到有机溶剂中，加热至回流，固体完全溶解后，静置降温至40℃～20℃，之后搅拌降温至10℃～‑10℃，保温1～3小时，过滤，滤饼经真空干燥即得；所述有机溶剂为两种溶剂的组合，其一为强极性溶剂，另一为中等极性或非极性溶剂，两者的体积比为1：2～5；所述强极性溶剂为二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、无水甲醇、无水乙醇或异丙醇中的任一种，所述中等极性或非极性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或异丙醚中的任一种。

【技术特征摘要】
1.一种阿伐那非的精制方法，其特征在于，具体步骤是：将阿伐那非粗品加入到有机溶剂中，加热至回流，固体完全溶解后，静置降温至40℃～20℃，之后搅拌降温至10℃～-10℃，保温1～3小时，过滤，滤饼经真空干燥即得；所述有机溶剂为两种溶剂的组合，其一为强极性溶剂，另一为中等极性或非极性溶剂，两者的体积比为1：2～5；所述强极性溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、无水甲醇、无水乙醇或异丙醇中的任一种，所述中等极性或非极性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或异丙醚中的任一种。2.根据权利要求1所述的一种阿伐那非的精制方法，其特征在于，阿伐那非粗品和有机溶剂的质量体积比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李广运，王敬美，吕志涛，
申请(专利权)人：山东诚创医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37