阿伐那非的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种阿伐那非(Avanafil，I)的制备方法，以胞嘧啶(Cytosine)为起始原料，依次通过与3-氯-4-甲氧基苄卤素(III)、S-羟甲基吡咯烷(II)和N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV)进行取代、缩合以及卤代加成反应，即可得到目标产物阿伐那非(I)。该制备方法原料易得、工艺简洁、经济环保，适合工业化放大的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种。
技术介绍
阿伐那非(Avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂，能抑制环磷酸鸟苷在体内的代谢，从而使平滑肌的舒张作用得以加强，阴茎的血流量增加，进而帮助勃起。阿伐那非于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。阿伐那非(Avanafil，I)，化学名为(S)-4_-2- -N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。权利要求1.一种，所述阿伐那非的化学名为(S)-4--2--N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(I)，2.根据权利要求1所述，其特征在于:所述3-氯-4-甲氧基苄卤(III)中的卤素X为氯、溴或碘。3.根据权利要求1所述，其特征在于:所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、或氢氧化钠。4.根据权利要求1所述，其特征在于:所述缩合反应的缩合剂为N, N, - 二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N, N' - 二异丙基碳二亚胺、1-轻基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐。5.根据权利要求1所述，其特征在于:所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、I，5- 二氮杂二环-壬-5-烯、I，8- 二氮杂双环 - -j^一 -7-烯或 I，4_ 二氮杂二环辛烷。6.根据权利要求1所述，其特征在于:所述缩合反应的温度为0-120。。。7.根据权利要求1所述，其特征在于:所述卤代反应中的卤代试剂为氯气、液溴或碘。8.根据权利要求1所述，其特征在于:所述加成反应的催化剂为氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化镍、醋酸镍。9.根据权利要求1所述，其特征在于:所述加成反应的助催化剂为二苯基勝、二正丁基勝、二叔丁基勝、二环己基勝、二乙氧基勝、二苯氧基勝、I，I' _双(二苯基膦)二茂铁、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂葸或三(2，4-二叔丁基)苯氧基膦。全文摘要本专利技术揭示了一种阿伐那非(Avanafil，I)的制备方法，以胞嘧啶(Cytosine)为起始原料，依次通过与3-氯-4-甲氧基苄卤素(III)、S-羟甲基吡咯烷(II)和N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV)进行取代、缩合以及卤代加成反应，即可得到目标产物阿伐那非(I)。该制备方法原料易得、工艺简洁、经济环保，适合工业化放大的要求。文档编号C07D403/14GK103254179SQ201310195728公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月23日 优先权日2013年5月23日专利技术者许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿伐那非的制备方法，所述阿伐那非的化学名为(S)?4?[(3?氯?4?甲氧基苄基)氨基]?2?[2?(羟甲基)?1?吡咯烷基]?N?(2?嘧啶基甲基)?5?嘧啶甲酰胺(I)，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以胞嘧啶为原料，所述胞嘧啶和3?氯?4?甲氧基苄卤(III)发生取代反应，生成N?(3?氯?4?甲氧基苄基)胞嘧啶(V)；所述N?(3?氯?4?甲氧基苄基)胞嘧啶(V)与S?羟甲基吡咯烷(II)发生缩合反应制得4?[(3?氯?4?甲氧基苄基)氨基]?2?[2?(羟甲基)?1?吡咯烷基]嘧啶(VI)，所述4?[(3?氯?4?甲氧基苄基)氨基]?2?[2?(羟甲基)?1?吡咯烷基]嘧啶(VI)经过卤代反应并和侧链N?(2?甲基嘧啶)甲酰胺(IV)发生加成反应制得阿伐那非(I)。FDA00003237666900011.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州明锐医药科技有限公司，许学农，
类型：发明
国别省市：