阿伐那非的制备方法技术

本发明专利技术涉及阿伐那非的制备方法和制备过程中提供的新化合物。所述方法以5-尿嘧啶羧酸或其酯为原料，能够以较低成本合成出满足临床需求的阿伐那非，并且操作简便、反应条件温和、收率高、成本低、对环境友好、适合工业化大规模生产阿伐那非。

【技术实现步骤摘要】
阿伐那非的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体而言，涉及阿伐那非(avanafil)(其为一种PDE5抑制剂，即5型磷酸二酯酶抑制剂)的制备方法，还涉及制备过程中提供的新化合物。
技术介绍
阿伐那非(avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍(ED)的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。该药具有与其他PDE-5抑制剂相同的作用机制，但具有独特的药动学与药效学特性，其优势在于口服吸收更快，许多ED患者在使用本品后0.5小时内即能成功进行性生活，等效或优于目前市场上的其他PDE-5抑制剂，如西地那非(商品名:伟哥)、伐地那非(商品名:艾力达)、他达拉非(商品名:西力士)等，伟哥和艾力达服用后的起效时间约为30分钟，西力士为2小时，因此，阿伐那非的速效优势会令它更受ED患者的青睐。而阿伐那非的高选择性则致使其副作用较其他同类产品更少，其背痛和视听障碍等发生率较低。国际专利申请WO2001019802A1中公开的阿伐那非合成路线是3-氯-4-甲氧基苄胺(II)与4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(III)发生亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IV)，然后将化合物IV用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(V)，将化合物V与L-脯氨醇即(S)-2-羟甲基吡咯烷(VI)发生取代反应得到化合物VII，化合物VII水解后与2-嘧啶乙胺(IX)进行酰胺化反应得到阿伐那非，合成路线如反应式1所示：反应式1：该路线中，原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(III)的价格比较昂贵，用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IV)时易产生难除的杂质，且4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(V)与L-脯氨醇(VI)的反应收率过低。由于上述制备方法存在成本高，收率低，杂质多且不易分离等缺点，因此有必要寻找一条经济、实用、环保、稳定、合理可行的新路线，以提高工艺稳定性，降低成本、提高产品质量。
技术实现思路
针对上述不足之处，本专利技术的一个目的是提供一种新的制备阿伐那非的方法，该方法利用价廉易得的原料和试剂，能够以较低成本合成出满足临床需求的阿伐那非，并且操作简便、反应条件温和、收率高、成本低、对环境友好、适合工业化大规模生产阿伐那非。本专利技术的另一目的是提供在上述制备方法中涉及的新的化合物。为了实现上述目的，本专利技术提供了以5-尿嘧啶羧酸或其酯为原料合成阿伐那非的方法，所述制备方法为下列方法之一：方法一：5-尿嘧啶羧酸酯(X)经卤代反应生成2,4-二卤代-5-嘧啶羧酸酯(XI)；化合物XI与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应，生成2-卤代-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸酯(XII)，其可以进行分离纯化，也可不分离直接用于下一步；化合物XII与L-脯氨醇(VI)进行进一步取代生成化合物VII，化合物VII与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐发生氨解反应得到阿伐那非(I)；或者，化合物VII先水解得到酸(VIII)，再与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式2所示：反应式2：其中，R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；X选自卤素，优选为氯或溴；方法二5-尿嘧啶羧酸(XIII)与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应或者5-尿嘧啶羧酸酯(X)与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应得到化合物XIV；化合物XIV经卤代反应得到卤代物XV；卤代物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应生成化合物XVI；化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式3所示：反应式3：其中，R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；X选自卤素，优选为氯或溴；方法三：5-尿嘧啶羧酸(XIII)经卤代和羧酸活化反应生成化合物XVII；化合物XVII与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应生成化合物XV；化合物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐进一步取代生成化合物XVI；化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式4所示：反应式4：其中，X选自卤素，优选为氯或溴。在上述方法中，所述的取代反应可以在碱存在下进行，其中，所述碱可以选自无机碱、有机碱和其组合。例如，无机碱例如可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、钠氢等和其组合；有机碱例如可以选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺等和其组合。其中，醇钠例如可以选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等和其组合；醇钾例如可以选自甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等和其组合。所述碱优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合。所述取代反应的反应溶剂可选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和其他溶剂。其中，所述芳烃类溶剂例如可以选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等和其组合；所述醚类溶剂例如可以选自四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等和其组合；所述卤代烃类溶剂例如可以选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等和其组合；所述其他溶剂例如可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、乙酸乙酯等和其组合。但本专利技术不局限于上述溶剂。所述取代反应的反应温度没有特殊限制，优选-30℃～300℃的温度范围，更优选-10℃～150℃。所述取代反应的反应时间没有特殊限制，优选1～12小时。在上述方法中，所述的水解反应可在酸存在下进行。所述酸可以选自有机酸、无机酸或其组合，例如为选自硫酸、盐酸、氯化氢气体、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、高氯酸等中的一种或几种，但不局限于上述酸。所述水解反应也可在碱存在下进行。所述碱可以选自无机碱、有机碱和其组合。所述无机碱例如可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯和其组合。所述有机碱例如可以选自醋酸钾、醋酸钠、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成阿伐那非的方法，所述制备方法为下列方法之一：方法一：5‑尿嘧啶羧酸酯(X)经卤代反应生成2,4‑二卤代‑5‑嘧啶羧酸酯(XI)；化合物XI与3‑氯‑4‑甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应，生成2‑卤代‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺基)‑5‑嘧啶羧酸酯(XII)，其可以进行分离纯化，也可不分离直接用于下一步；化合物XII与L‑脯氨醇(VI)进行进一步取代生成化合物VII，化合物VII与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐发生氨解反应得到阿伐那非(I)；或者，化合物VII先水解得到酸(VIII)，再与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式2所示：反应式2：其中，R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；X选自卤素，优选为氯或溴；方法二：5‑尿嘧啶羧酸(XIII)与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应或者5‑尿嘧啶羧酸酯(X)与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应得到化合物XIV；化合物XIV经卤代反应得到卤代物XV；卤代物XV与3‑氯‑4‑甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应生成化合物XVI；化合物XVI与L‑脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式3所示：反应式3：其中，R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；X选自卤素，优选为氯或溴；方法三：5‑尿嘧啶羧酸(XIII)经卤代和羧酸活化反应生成化合物XVII；化合物XVII与2‑嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应生成化合物XV；化合物XV与3‑氯‑4‑甲氧基苄胺(II)或其盐进一步取代生成化合物XVI；化合物XVI与L‑脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式4所示：反应式4：其中，X选自卤素，优选为氯或溴。...

【技术特征摘要】
2013.11.19 CN 20131058570301.一种合成阿伐那非的方法，所述制备方法为下列方法之一：方法一：5-尿嘧啶羧酸酯(X)经卤代反应生成2,4-二卤代-5-嘧啶羧酸酯(XI)；化合物XI与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应，生成2-卤代-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸酯(XII)，其可以进行分离纯化，也可不分离直接用于下一步；化合物XII与L-脯氨醇(VI)进行进一步取代生成化合物VII，化合物VII与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐发生氨解反应得到阿伐那非(I)；或者，化合物VII先水解得到酸(VIII)，再与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐进行酰胺化反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式2所示：反应式2：其中，R选自C1～C6的直链或支链烷基；X选自卤素；方法二：5-尿嘧啶羧酸(XIII)与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐进行酰胺化反应或者5-尿嘧啶羧酸酯(X)与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐进行氨解反应得到化合物XIV；化合物XIV经卤代反应得到卤代物XV；卤代物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应生成化合物XVI；化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式3所示：反应式3：其中，R选自C1～C6的直链或支链烷基；X选自卤素；方法三：5-尿嘧啶羧酸(XIII)经卤代和羧酸活化反应生成化合物XVII；化合物XVII与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐进行氨解反应生成化合物XV；化合物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐进一步取代生成化合物XVI；化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，合成路线如反应式4所示：反应式4：其中，X选自卤素。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在反应式2中，R选自C1～C4的直链或支链烷基；和/或X为氯或溴；和/或在反应式3中，R选自C1～C4的直链或支链烷基；X为氯或溴；和/或在反应式4中，X为氯或溴。3.根据权利要求1所述的方法，其中，在反应式2中，R为甲基、乙基或叔丁基；和/或在反应式3中，R为甲基、乙基或叔丁基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述取代反应在碱存在下进行，其中，所述碱选自无机碱、有机碱和其组合；和/或所述取代反应的反应溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和其他溶剂；所述其他溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和其组合；和/或所述取代反应的反应温度为-30℃～300℃；所述取代反应的反应时间为1～12小时。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、钠氢和其组合；和/或所述有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；和/或所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯和其组合；和/或所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环和其组合；和/或所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和其组合；和/或所述取代反应的反应温度为-10℃～150℃。6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合。7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述的水解反应在酸存在下进行，所述酸选自有机酸、无机酸或其组合；或者所述水解反应在碱存在下进行，所述碱选自无机碱、有机碱和其组合；和/或所述水解反应的溶剂为选自水、C1～C5醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、吗啉、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚中的一种或几种；和/或所述水解反应的反应温度在-10℃～300℃；和/或所述水解反应的反应时间在10分钟～24小时之间。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述酸为选自硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种或几种；或者所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯和其组合；所述有机碱选自醋酸钾、醋酸钠、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；和/或所述水解反应的溶剂为选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种；和/或所述水解反应的反应温度在0℃～100℃之间；和/或所述水解反应的反应时间在0.5～10小时之间。9.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：田广辉，李军奇，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，上海特化医药科技有限公司，山东特珐曼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32