一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用。核苷类似物为式A化合物，式A化合物为结晶形式或无定形态，结晶形式为晶型I。本发明专利技术核苷类似物及其盐的晶型物理性质稳定、成药性好，制备方法简单且易重复。制备方法简单且易重复。制备方法简单且易重复。制备方法简单且易重复。

【技术实现步骤摘要】
一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]人类社会发展史，是跟病毒性传染病斗争的历史。近年来由于人类与动物之间复杂的相互作用以及地球生态系统的变化，新发和再发传染病流行加剧，对人类健康构成了严重威胁。这些病毒性传染病社会危害大，一直是公共卫生系统必须面对的巨大挑战。
[0003]病毒的遗传物质是DNA或RNA，其复制过程中需要大量的核苷酸，而核苷(酸)类似物可以模仿内源性核苷，在病毒合成DNA或者RNA过程中，与相应核苷竞争性结合病毒逆转录酶或RNA聚合酶，终止病毒DNA或RNA链的延伸，从而抑制病毒复制。
[0004]申请公布号为CN 113735862A的专利技术专利申请公开了一种治疗病毒感染的核苷类化合物及其用途，该核苷类化合物及其前药，具有式I所述的化合物、其前药和/或其药学上可接受的盐。所述化合物及其组合物具有预防、缓解或治疗冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的用途。
[0005][0006]作为药物的同一化合物的不同晶型往往具有不同的稳定性。但是，到目前为止，对核苷类化合物的晶型研究少之又少。因此，本领域迫切需要开发物理性质稳定的、成药性好的核苷类似物的晶型用于治疗由病毒感染引起的相关疾病。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用，该核苷类似物及其盐的晶型物理性质稳定、成药性好，制备方法简单且易重复。
[0008]为解决以上技术问题，本专利技术采取的技术方案是：
[0009]一种式A化合物，
[0010][0011]式A化合物为结晶形式，结晶形式为晶型I，晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值中的至少3处，优选为至少5处，更优选为至少7处具有特征峰： 9.85
°±
0.2
°
、17.42
°±
0.2
°
、17.75
°±
0.2
°
、18.72
°±
0.2
°
、19.39
°±
0.2
°
、23.90
°±ꢀ
0.2
°
和24.43
°±
0.2
°
。
[0012]优选地，晶型I的X射线粉末衍射图谱还在下列2θ值中的至少3处，优选为至少5处，更优选为至少9处具有特征峰：12.94
°±
0.2
°
、13.18
°±
0.2
°
、15.62
°±
0.2
°
、19.64
°±
0.2
°
、21.32
°±
0.2
°
、23.57
°±
0.2
°
、28.20
°±
0.2
°
、30.57
°±
0.2
°
和31.18
°±
0.2
°
。
[0013]优选地，晶型I的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0014]一种式A化合物，
[0015][0016]式A化合物为无定形态。
[0017]优选地，无定形态的X射线粉末衍射图谱如图3所示。
[0018]为解决以上技术问题，本专利技术采取的又一技术方案是：
[0019]一种如上所述的式A化合物结晶形式的制备方法，包括以下步骤：
[0020]1)将式A化合物分散于溶剂S1中，加热、搅拌溶清，得到溶液S1
’
；
[0021]2)将溶液S1
’
缓慢降温、搅拌析晶，滤过即得式A化合物的晶型I。
[0022]优选地，在步骤1)中，式A化合物和溶剂S1的用量比为1g:20～100mL，优选为1g:50～80mL，
[0023]搅拌时间为0.5～5小时，优选为0.5～1小时，
[0024]加热温度为30～120℃，优选为50～90℃；
[0025]在步骤2)中，析晶温度为
‑
20～30℃，优选为
‑
10℃～10℃，
[0026]搅拌时间为0.5～5小时，优选为0.5～1小时。
[0027]优选地，溶剂S1选自水、烃、醇、醚、酮、酯、腈及其均相混合物；
[0028]烃选自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 1,2
‑
二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯；
[0029]醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇和丙二醇；
[0030]醚选自乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；
[0031]酮选自丙酮、丁酮和二乙基甲酮；
[0032]酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；
[0033]腈选自乙腈和丙腈。
[0034]更优选地，溶剂S1选自甲醇。
[0035]为解决以上技术问题，本专利技术采取的又一技术方案是：
[0036]一种式A化合物的盐，其为式B化合物，
[0037][0038]其中，X为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1,5
‑
萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2
‑
羟基乙磺酸、肉桂酸、粘酸、氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸或其组合；
[0039]X优选为马来酸、溴化氢、硝酸、甲磺酸、硫酸或其组合；
[0040]n为0.5～2。
[0041]优选地，盐为式B
‑
1化合物，
[0042][0043]其中，n为0.5～2。
[0044]优选地，盐为式B
‑1’
化合物，
[0045][0046]优选地，盐为结晶形式，结晶形式为晶型II，晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值中的至少3处，优选为至少5处，更优选为至少7处具有特征峰： 3.38
°±
0.2
°
、3.75
°±
0.2
°
、13.17
°±
0.2
°
、16.77...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式A化合物，其特征在于，所述的式A化合物为结晶形式，所述的结晶形式为晶型I，所述的晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值中的至少3处，优选为至少5处，更优选为至少7处具有特征峰：9.85
°±
0.2
°
、17.42
°±
0.2
°
、17.75
°±
0.2
°
、18.72
°±
0.2
°
、19.39
°±
0.2
°
、23.90
°±
0.2
°
和24.39
°±
0.2
°
。2.根据权利要求1所述的式A化合物，其特征在于，所述的晶型I的X射线粉末衍射图谱还在下列2θ值中的至少3处，优选为至少5处，更优选为至少9处具有特征峰：12.94
°±
0.2
°
、13.18
°±
0.2
°
、15.62
°±
0.2
°
、19.64
°±
0.2
°
、21.32
°±
0.2
°
、23.57
°±
0.2
°
、28.20
°±
0.2
°
、30.57
°±
0.2
°
和31.18
°±
0.2
°
。3.根据权利要求1或2所述的式A化合物，其特征在于，所述的晶型I的X射线粉末衍射图谱如图1所示。4.式A化合物，其特征在于，所述的式A化合物为无定形态；优选地，所述的无定形态的X射线粉末衍射图谱如图3所示。5.一种如权利要求1至3中任一项所述的式A化合物结晶形式的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将式A化合物分散于溶剂S1中，加热、搅拌溶清，得到溶液S1
’
；2)将所述的溶液S1
’
缓慢降温、搅拌析晶，滤过即得式A化合物的晶型I。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤1)中，所述的式A化合物和所述的溶剂S1的用量比为1g:20～100mL，优选为1g:50～80mL，所述的搅拌时间为0.5～5小时，优选为0.5～1小时，所述的加热温度为30～120℃，优选为50～90℃；在所述的步骤2)中，所述的析晶温度为
‑
20～30℃，优选为
‑
10℃～10℃，所述的搅拌时间为0.5～5小时，优选为0.5～1小时；所述的溶剂S1选自水、烃、醇、醚、酮、酯、腈及其均相混合物；所述的烃选自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2
‑
二氯乙
烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯；所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇和丙二醇；所述的醚选自乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；所述的酮选自丙酮、丁酮和二乙基甲酮；所述的酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；所述的腈选自乙腈和丙腈。7.一种式A化合物的盐，其特征在于，其为式B化合物，其中，X为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1,5
‑
萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2
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羟基乙磺酸、肉桂酸、粘酸、氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸或其组合；X优选为马来酸、溴化氢、硝酸、甲磺酸、硫酸或其组合；n为0.5～2优选地，所述的盐为式B
‑
1化合物，其中，n为0.5～2；优选地，所述的盐为式B
‑1’
化合物，
8.根据权利要求7所述的式A化合物的盐，其特征在于，所述的盐为结晶形式，所述的结晶形式为晶型II，所述的晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ值中的至少3处，优选为至少5处，更优选为至少7处具有特征峰：3.38
°±
0.2
°
、3.75
°±

【专利技术属性】
技术研发人员：程勇，郭素一，周刘露，张益，田广辉，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：