N-苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。

技术介绍

[0002]吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶作为一种重要的药物骨架，与嘌呤的结构相似，吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶类化合物在许多药理活性中起着重要作用，例如抗炎活性、抗菌活性、抗病毒活性和抗结核活性等。1955年，Skipper等人首先对吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶化合物进行了抗肿瘤活性探究，发现4
‑
氨基吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶类化合物对实验性肿瘤具有杀伤性，从此，对吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶类化合物的研究引起了研究者的广泛兴趣。因此，吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶类化合物具有广阔的发展前景。

技术实现思路

[0003]本专利技术的第一个目的在于提供了一种具有良好抗癌活性的新型N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物。
[0004]本专利技术的第二个目的是提供所述N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，该制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
[0005]本专利技术的第三个目的是提供所述N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用，所述的癌症为人恶性黑素瘤、人肺癌、人肝癌、人胃癌、人乳腺癌或人结肠癌，所述的癌症的癌细胞为人恶性黑素瘤细胞A375、人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞AGS、人乳腺癌细胞T47D、人乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231、人结肠癌细胞SW620。
[0006]下面对本专利技术所采用的技术方案做具体说明。
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物，其具有下列结构式(Ⅰ)：
[0008][0009]式(Ⅰ)中，R为4
‑
Cl或3,5
‑
二(三氟甲基)。
[0010]本专利技术特别优选所述的N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物选自下列之一：
[0011][0012]第二方面，本专利技术提供了一种式(I)所示的N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，所述制备方法为：将4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)加入有机溶剂A中，在
‑
10～40℃搅拌条件下，滴加盐酸，反应5～50分钟，再滴加含有化合物(Ⅲ)的有机溶剂A溶液，滴加完毕，升温至回流温度搅拌反应0.5～5小时，所得反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示的N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物；
[0013][0014]式(III)中，R的定义同式(I)。
[0015]进一步，所述的4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)与盐酸、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～1﹕0.8～1.2，优选为所述的4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)与盐酸、化合物(Ⅲ)的的投料物质的量之比为1﹕0.1～0.5﹕0.9～1.2。
[0016]进一步，所述有机溶剂A选自下列之一：甲醇、乙醇或异丙醇。所述有机溶剂A的用量以能够溶解4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)、化合物(Ⅲ)即可。优选有机溶剂A总体积用量以4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)的物质的量计为10～50mL/mmol，其中溶解4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)所用有机溶剂A体积用量以4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)的物质的量计为5～25mL/mmol，溶解化合物(Ⅲ)所用有机溶剂A体积用量以4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)的物质的量计为5～25mL/mmol。
[0017]进一步，在0～30℃搅拌条件下，滴加盐酸。
[0018]进一步，在0～30℃搅拌条件下，滴加含有化合物(Ⅲ)的有机溶剂A溶液。
[0019]进一步，反应过程用TLC跟踪检测(展开剂为体积比1～30:1的二氯甲烷和甲醇混合溶液)，以确定反应终点，一般回流反应时间在0.5～5小时。
[0020]进一步，所述分离纯化采用如下步骤：反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，水洗，滤饼干燥后柱层析得到式(Ⅰ)所示的N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物。
[0021]更进一步，所述柱层析的操作步骤具体如下：取滤饼于单口瓶中，加入有机溶剂B将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入滤饼质量1～2倍量的柱层析硅胶(优选300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的滤饼与硅胶的混合物，将混合物装柱上样，然后以体积比1～30:1的二氯甲烷和甲醇混合溶液为洗脱剂，进行洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比1～30:1的二氯甲烷和甲醇混合溶液)，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示化合物的洗脱液，将洗脱液浓缩干燥，获得式(Ⅰ)所示化合物；所述有机溶剂B为
下列之一：石油醚、二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯；所述有机溶剂B用量以能够溶解滤饼即可。
[0022]本专利技术所述的有机溶剂A、有机溶剂B，所表示的都是指用于反应或柱层析的有机溶剂，这里的字母并没有特指某一些有机溶剂的含义，字母只是为了便于表达清楚，用来区分这些出现在不同的步骤中的有机溶剂。上述有机溶剂A或B可以为同一溶剂，也可为不同种溶剂。.
[0023]第三方面，本专利技术提供了式(Ⅰ)所示的N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用，所述的癌症的癌细胞为人恶性黑素瘤细胞A375、人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞AGS、人乳腺癌细胞T47D、人乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231、人结肠癌细胞SW620。
[0024]作为优选，所述癌细胞为HepG2、AGS或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物，其具有下列结构式(Ⅰ)：式(Ⅰ)中，R为4
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Cl或3,5
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二(三氟甲基)。2.一种如权利要求1所述的N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，所述制备方法为：将4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)加入有机溶剂A中，在
‑
10～40℃搅拌条件下，滴加盐酸，反应5～50分钟，再滴加含有化合物(Ⅲ)的有机溶剂A溶液，滴加完毕，升温至回流温度搅拌反应0.5～5小时，所得反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示的N
‑
苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物；式(III)中，R的定义同式(I)。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶(Ⅱ)与盐酸、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～1﹕0.8～1.2。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵鹏程，饶国武，张文，王举，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：