一种曲拉西利中间体及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种曲拉西利关键中间体化合物5的合成方法，以N

【技术实现步骤摘要】
一种曲拉西利中间体及其制备与应用


[0001]本专利技术属于医药化工领域，涉及曲拉西利新中间体及其制备以及用其制备曲拉西利关键中间体。

技术介绍

[0002]曲拉西利(Trilaciclib，商品名：科赛拉)是先声药业与美国生物制药公司(G1 Therapeutics)合作研发的一款细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，帮助保护骨髓中的造血干细胞和祖细胞(HSPC)免受化疗诱导的骨髓抑制。2020年8月，先声药业向G1公司购买了曲拉西利在中国所有适应症的开发和商业化权利。2021年2月，曲拉西利在美国获批上市，用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。曲拉西利的上市，成为全球首个且唯一具有全面骨髓保护功效的药物，解决化疗导致的骨髓抑制剂这一长期面临的困扰，为更多患者带来了治疗希望，其他适应症也处于临床研究中。
[0003]曲拉西利的化学名为：2'
‑
((5
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑
7',8'
‑
二氢
‑
6'H
‑
螺[环己烷
‑
1,9'
‑
吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶]‑
6'
‑
酮，其关键中间体结构式为：2'<br/>‑
氯
‑
7',8'
‑
二氢
‑
6'H
‑
螺[环己烷
‑
1,9'
‑
吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶]‑
6'
‑
酮，其中它们的结构式如下：
[0004][0005]WO2012061156A报道了曲拉西利关键中间体的合成方法，利用5
‑
溴
‑
2,4
‑
二氯嘧啶为起始原料，先与1
‑
((叔丁氧羰基)氨基甲基)环己
‑1‑
胺缩合，然后与3,3
‑
二乙氧基丙
‑1‑
炔发生Sonogashira偶联反应，接着在四丁基氟化铵(TBAF)作用下成环，再利用醋酸脱去缩醛保护基后再利用Oxone氧化醛基得到7
‑
(1
‑
((叔丁氧羰基)氨基甲基)环己基)
‑2‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲酸，最后在DCC/DMAP/三氟乙酸体系中一锅法脱Boc并形成内酰胺成环得到目标产物2'
‑
氯
‑
7',8'
‑
二氢
‑
6'H
‑
螺[环己烷
‑
1,9'
‑
吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶]‑
6'
‑
酮，合成路线如下所示：
[0006][0007]该路线原料3,3
‑
二乙氧基丙
‑1‑
炔单价较高，将其缩醛转化为羧酸需要通过酸解、氧化两步反应，进一步增加路线成本，另外Oxone氧化反应在工艺放大时也具有一定安全隐患。总之，从整体上看该路线路线过长、步骤繁琐，总体收率较低，不适合放大生产。
[0008]专利公开号CN111867592A改进了合成方法，利用的5
‑
碘
‑
2,4
‑
二氯嘧啶为起始原料，先与1
‑
((叔丁氧羰基)氨基甲基)环己
‑1‑
胺缩合，然后利用活性较高的丙炔酸甲酯代替3,3
‑
二乙氧基丙
‑1‑
炔参与Sonogashira偶联反应，接着在TBAF作用下成环，最后在三氟乙酸作用下一锅法脱Boc并成环得到目标产物，合成路线如下所示：
[0009][0010]该路线虽然缩短了反应步骤，但是起始物料5
‑
碘
‑
2,4
‑
二氯嘧啶和丙炔酸甲酯的物料价格较高，再加上丙炔酸甲酯活性较高，在碱作用下也容易发生自身聚合，参与Sonogashira偶联反应转化率低，导致路线总收率偏低，成本较高。总之仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成曲拉西利关键中间体2'
‑
氯
‑
7',8'
‑
二氢
‑
6'H
‑
螺[环己烷
‑
1,9'
‑
吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶]‑
6'
‑
酮。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种曲拉西利新的中间体及用其制备关键中间体化合物5，具有工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产等优势。
[0012]为实现专利技术目的，本专利技术采用如下的技术方案：
[0013]一种曲拉西利中间体化合物3，结构式如下：
[0014][0015]本专利技术还涉及所述一种曲拉西利中间体化合物3的合成方法，采用如下的技术方案：
[0016]一种曲拉西利中间体化合物3的合成方法，包括如下步骤：
[0017](1)将起始原料化合物1在钯和铜催化剂和碱作用下与丙炔醇偶联得到中间体化合物2：
[0018][0019](2)将中间体化合物2在铜盐和碱或TBAF作用下环合得到中间体化合物3；
[0020][0021]作为优选，所述步骤(1)偶联反应中用到的钯催化剂选自钯碳、醋酸钯、二氯化钯、二氯双(三苯基膦)钯，Pd(dppf)Cl2或四(三苯基膦)钯；铜催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜；不加配体或配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、乙腈或甲苯；反应温度为0～130℃。
[0022]作为优选，所述步骤(2)的环合反应选用TBAF作为环合试剂；溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或乙腈；反应温度为25～90℃。
[0023]作为优选，所述步骤(2)的环合反应选用铜催化剂和碱作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种曲拉西利中间体化合物3，其特征在于结构式如下所示：2.一种曲拉西利中间体化合物3的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将起始原料化合物1在钯和铜催化剂和碱作用下与丙炔醇偶联得到中间体化合物2：(2)将中间体化合物2在铜盐和碱或TBAF作用下环合得到中间体化合物3；3.根据权利要求2所述的一种曲拉西利中间体化合物3的合成方法，其特征在于所述步骤(1)偶联反应中用到的钯催化剂选自钯碳、醋酸钯、二氯化钯、二氯双(三苯基膦)钯，Pd(dppf)Cl2或四(三苯基膦)钯；铜催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜；不加配体或配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、乙腈或甲苯。4.根据权利要求2所述的一种曲拉西利中间体化合物3的合成方法，其特征在于所述步骤(2)的环合反应选用TBAF作为环合试剂；溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或乙腈。5.根据权利要求2所述的一种曲拉西利中间体化合物3的合成方法，其特征在于所述步骤(2)的环合反应选用铜催化剂和碱作用下关环，铜催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮或DMPU。6.一种曲拉西利中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤(1)将中间体化合物3在氧化剂作用下氧化得到中间体...

【专利技术属性】
技术研发人员：张一平，付晨晨，刘巧灵，郑旭春，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：