Mavacamten的晶型I及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种Mavacamten晶型I，使用Cu‑Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在18.73±0.2o和11.64±0.2o处具有特征峰。该晶型制备过程简单，操作简便，具有很好的稳定性，在生产流通过程易于保存，并为其药物制剂的制备提供了很好的选择，这对药物开发具有非常重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
Mavacamten的晶型I及其制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体地涉及了一种用于治疗肥厚型心肌病新药Mavacamten的晶型I及其制备方法。
技术介绍
Mavacamten(代号MYK-461)是由美国生物技术公司MyoKardia公司研发的一种心肌球蛋白调节剂，2016年Science杂志发表的重磅基础研究(Asmall-moleculeinhibitorofsarcomerecontractilitysuppresseshypertrophiccardiomyopathyinmice)，研究了Mavacamten用于治疗肥厚型心肌病(HCM)的理论基础，并首次提出将Mavacamten作为肌节收缩蛋白的小分子抑制剂有望成为HCM治疗的一种有效尝试。2020年5月MyoKardia公司宣布mavacamten在治HCM病人的三期临床达到一级终点和所有二级终点，并在7月宣布其获得FDA批准取得突破性治疗药物资格，后续的临床研究仍然在进行中，市场前景巨大。Mavacamten化学名为：(S)-3-异丙基-6-((1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。结构式如下：我们都知道，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显，但在现有专利中并没有对Mavacamten的晶型进行报道。本专利技术人在实验研究过程中，发现Mavacamten存在晶型I，并研究了该晶型的制备方法，这对Mavacamten的应用提供了更多的选择。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种用于治疗肥厚型心肌病新药Mavacamten晶型I以及其制备方法，该方法实施方案简单，成本低廉、适宜工业化生产。本专利技术目的是提供一种Mavacamten新晶型，采取如下的技术方案：一种Mavacamten晶型I，其使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在11.64±0.2°和18.73±0.2°处具有特征峰。进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在14.64±0.2°、17.39±0.2°、20.01±0.2°和22.36±0.2°处还具有特征峰。更进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在10.09±0.2°、15.75±0.2°、16.22±0.2°、25.69±0.2°、26.18±0.2°和29.14±0.2°处还具有特征峰。进一步地，本专利技术所述的Mavacamten晶型I的热重分析曲线(TGA)显示在加热至250℃左右开始明显分解，并在400℃左右分解完全。本专利技术的另一目的是提供如上所述的Mavacamten新晶型的制备方法，采取如下的技术方案：一种Mavacamten晶型I的制备方法，包括将Mavacamten加入溶剂A中，加热至一定温度搅拌一段时间，加入或不加入溶剂B，在得到的混合溶剂体系或单一溶剂中搅拌一段时间后缓慢冷却至一定温度析晶，并保温打浆得到悬浮液，过滤干燥，得到白色至类白色固体，即为晶型I。作为优选，所述加热温度为35～110℃，优选为55～60℃；冷却温度为-20～30℃，优选为0～5℃。进一步地，所用的结晶体系可以选择如下三种溶剂体系：溶剂体系1为选择不加溶剂B的单一溶剂A体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈。作为优选，所述溶剂A体积用量为Mavacamten质量用量的0.5～40倍，优选为5～20倍。溶剂体系2为选择有机溶剂A和溶剂B为水的混合溶剂体系，具体的，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈。作为优选，所述的方法中使用的溶剂A体积用量为Mavacamten质量的用量的0.2～20倍，优选为2～10倍；水体积用量为Mavacamten质量用量的0.01～20倍，优选为3～10倍。溶剂体系3选择为溶剂A和溶剂B组成的混合溶剂体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈，所述的溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正庚烷、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或乙腈，溶剂A，B各不相同。作为优选，所述的方法中使用的溶剂A体积用量为Mavacamten质量用量的0.2～40倍，优选为1～10倍；溶剂B体积用量为Mavacamten质量用量的0.2～40倍，优选为3～10倍。更为优选，溶剂A为甲醇，溶剂B为乙酸乙酯，形成甲醇和乙酸乙酯混合溶剂体系；溶剂A为甲醇，溶剂B为二氯甲烷，形成甲醇和二氯甲烷混合溶剂体系；溶剂A为乙醇，溶剂B为正庚烷，形成乙醇和正庚烷混合溶剂体系。本专利技术发现了Mavacamten的新晶型，该晶型制备过程简单，操作简便，得到的晶型在稳定性加速实验中质量指标基本保持不变，这表明产品晶型I具有很好的稳定性，在生产流通过程易于保存，并为其药物制剂的制备提供了很好的选择，这对药物开发具有非常重要的意义。附图说明1.图1为实施例1制得Mavacamten的晶型I的XRPD图；2.图2为实施例1制得Mavacamten的晶型I的TGA图；3.图3为实施例6制得Mavacamten的晶型I的XRPD图；4.图4为实施例11制得Mavacamten的晶型I的XRPD图。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。试验条件本专利技术所述的X射线粉末衍射图在D8ADVANCEX射线粉末衍射仪上采集，检测采集温度为室温(25℃左右)，检测方法参数如下：本专利技术所述的热重分析(TGA)图在TAQ5000上采集，检测方法参数如下：实施例1三口烧瓶中加入Mavacamten(1.0g，纯度98.0％)，无水甲醇5mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌4～6小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌16～24小时，离心、干燥得晶型I0.81g(纯度99.9％，收率82.6％)。本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1所示，其DSC图如图2所示，其TGA图如图3所示。表1<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Mavacamten晶型I，其特征在于其使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在11.64±0.2°和18.73±0.2°处具有特征峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种Mavacamten晶型I，其特征在于其使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在11.64±0.2°和18.73±0.2°处具有特征峰。


2.根据权利要求1所述的Mavacamten晶型I，其特征在于其X射线粉末衍射图2Theta值在14.64±0.2°、17.39±0.2°、20.01±0.2°和22.36±0.2°处还具有特征峰。


3.根据权利要求1所述的Mavacamten晶型I，其特征在于其X射线粉末衍射图2Theta值在10.09±0.2°、15.75±0.2°、16.22±0.2°、25.69±0.2°、26.18±0.2°和29.14±0.2°处还具有特征峰。


4.根据权利要求1至3任一所述的Mavacamten晶型，其特征在于Mavacamten晶型I的热重分析曲线TGA图显示加热至250℃开始明显分解，并在400℃分解完全。


5.一种如权利要求1至3任一所述的Mavacamten晶型I的制备方法，其特征在于包括将Mavacamten加入溶剂A中，加热至一定温度搅拌一段时间，加入或不加入溶剂B，在得到的混合溶剂体系或单一溶剂中搅拌一段时间后缓慢冷却至一定温度析晶，并保温打浆得到悬浮液，过滤干燥，得到白色至类白色固体，即为晶型I。


6.根据权利要求5所述的Mavacamten晶型I的制备方法，其特征在于所述加热温度为35～110℃；冷却温度为-20～30℃。


7.根据权利要求5所述的Mavacamten晶型I的制备方法，其特征在于溶剂体系1为选择不加溶剂B的单一溶剂A体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，付晨晨，娄恒桥，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33