一种普克鲁胺的合成方法技术

本发明专利技术提供一种普克鲁胺新产品的合成方法，包括以3

【技术实现步骤摘要】
一种普克鲁胺的合成方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，涉及一种普克鲁胺的合成方法。具体地，本专利技术公开了一种AR拮抗剂普克鲁胺的中间体及产品的化学合成方法。本专利技术的方法简便、高效，具有较好的应用前景。

技术介绍

[0002]普克鲁胺(Proxalutamide，又名GT0918)，是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体(AR)拮抗剂，该药的化学结构是基于美国新上市的抗前列腺癌新药恩杂鲁胺核心结构进行变化衍生得到的新型化合物，与恩杂鲁胺和比卡鲁胺相比，普克鲁胺体外AR靶向活性更高。该药目前用于治疗男性前列腺癌目前处于II期临床阶段，研发团队也在探索其对于新冠肺炎的治疗作用，一项普克鲁胺治疗COVID
‑
19的临床试验正在巴西开展。2021年1月7日，开拓药业公布了该临床试验数据。结果显示，普克鲁胺可显著抑制新冠男性受试者自轻症至重症的转化，且短期用药(口服15天)安全性良好。2021年1月10日，开拓药业公布了其在巴西进行的普克鲁胺治疗新冠女性受试者的中期数据。普克鲁胺治疗新冠女性受试者的中期数据与此前其公布的治疗新冠男性受试者的临床试验结果一致，均可显著降低新冠患者自轻症至重症的转化，证明普克鲁胺治疗新冠患者的疗效可能不存在性别差异。目前，后续的临床实验仍然在进行中，如果能成功用于新冠肺炎的治疗，该产品的市场前景广阔。
[0003]普克鲁胺化学名为：4
‑
(4,4
‑
二甲基
‑3‑
(6
‑
(3
‑<br/>(恶唑
‑2‑
基)丙基)吡啶
‑3‑
基)
‑5‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑烷
‑1‑
基)
‑3‑
氟
‑2‑
(三氟甲基)苯甲腈，结构如下所示：
[0004][0005]PCT专利WO2012119559A报道的普克鲁胺的合成方法是以4
‑
(5
‑
硝基吡啶
‑2‑
基)丁酸为起始原料，经过酯化、氨解得到4
‑
(5
‑
硝基吡啶
‑2‑
基)丁酰胺，接着在多聚磷酸作用下与1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑2‑
酮环化得到2
‑
(3
‑
(5
‑
硝基吡啶
‑2‑
基)丙基)恶唑，然后利用铁粉还原硝基，再在氯化锌催化下与TMSCN和丙酮发生加成反应得到2
‑
甲基
‑2‑
((6
‑
(3
‑
(恶唑
‑2‑
基)丙基)吡啶
‑3‑
基)氨基)丙腈，最后与3
‑
氟
‑4‑
异硫氰基
‑2‑
(三氟甲基)苯腈环化得到普克鲁胺产品。路线如下：
[0006][0007]该路线线性步骤过长，形成恶唑的环化反应使用了PPA多聚磷酸，路线中还使用了剧毒试剂TMSCN，工艺比较繁琐三废较多且具有一定安全隐患，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成普克鲁胺。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种普克鲁胺的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
[0009]为实现专利技术目的，本专利技术采取如下的技术方案：
[0010]本专利技术的目的之一是提供一种普克鲁胺的中间体化合物6，结构式为：
[0011][0012]本专利技术还提供一种普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，包括如下步骤：
[0013](1)2,5
‑
二溴吡啶化合物2在碱作用下拔溴后与3
‑
(恶唑
‑2‑
基)丙基酰基吗啉化合物1发生缩合反应得到化合物3；
[0014][0015](2)化合物3在酸作用下利用还原剂还原羰基得到化合物4；
[0016][0017](3)化合物4和2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙酸5在铜盐的催化下下进行乌尔曼偶联反应得到中间体式6
[0018][0019]进一步地，所述的步骤(1)中用正丁基锂直接拔去溴得到芳基锂试剂或选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物与化合物2进行格氏交换得到芳基格氏试剂；选择不加催化剂或加入氯化锌或氯化钕为催化剂；反应溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲基苯或二氯甲烷；反应温度为
‑
75～90℃。
[0020]进一步地，所述的步骤(2)还原反应中还原剂选择硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷；添加剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚或三氟乙酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃或2
‑
甲基四氢呋喃；反应温度为
‑
10～110℃。
[0021]进一步地，所述的步骤(3)乌尔曼偶联反应中选用的催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；不加配体或加入配体选自L
‑
脯氨酸、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷或N,N
’‑
二甲基乙二胺；反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。反应温度为20～180℃。
[0022]本专利技术的目的之二是提供一种普克鲁胺的中间体化合物7，结构式为：
[0023][0024]其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、烯丙基或苄基。
[0025]本专利技术还提供普克鲁胺的中间体化合物7的合成方法，包括化学式3通过酯化反应得到化学式7；
[0026][0027]其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、烯丙基或苄基。
[0028]进一步地，该酯化反应可相应选用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、烯丙醇或苄醇直接作为反应溶剂；酰化试剂选用氯化亚砜或三氯氧磷；反应温度为0～100℃。
[0029]或酯化试剂可以选自相应的溴代烷烃、碘代烷烃、氯代烷烃、三氟甲磺酸烷基酯或对甲苯磺酸烷基酯作为酯化剂；碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自丙酮、二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环；反应温度为0～110本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.普克鲁胺的中间体化合物6，结构式为：2.普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)2,5
‑
二溴吡啶化合物2在碱作用下拔溴后与3
‑
(恶唑
‑2‑
基)丙基酰基吗啉化合物1发生缩合反应得到化合物3；(2)化合物3在酸作用下利用还原剂还原羰基得到化合物4；(3)化合物4和2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙酸5在铜盐的催化下下进行乌尔曼偶联反应得到中间体式63.根据权利要求2所述的普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中用正丁基锂直接拔去溴得到芳基锂试剂或选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物与化合物2进行格氏交换得到芳基格氏试剂；选择不加催化剂或加入氯化锌或氯化钕为催化剂；反应溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲基苯或二氯甲烷；所述的步骤(2)还原反应中还原剂选择硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷；添加剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚或三氟乙酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃或2
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甲基四氢呋喃。4.根据权利要求2所述的普克鲁胺的中间体化合物6的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)乌尔曼偶联反应中选用的催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；不加配体或加入配体选自L
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脯氨酸、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷或N,N
’‑
二甲基乙二胺；反应溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、N
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甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。5.普克鲁胺的中间体化合物7，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、烯丙基或苄基。6.一种普克鲁胺的中间体化合物7的合成方法，其特征在于，包括化学式3通过酯化反应得到化学式7；其中，R为甲基、乙基、异丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，吴怡华，付晨晨，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：