一种抗病毒化合物PF-07321332的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种抗病毒药物PF

【技术实现步骤摘要】
一种抗病毒化合物PF
‑
07321332的合成方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体涉及抗病毒药物PF
‑
07321332的合成方法。

技术介绍

[0002]2021年11月5日，美国辉瑞制药宣布，新型口服在抗病毒药物Paxlovid用于治疗新冠病毒肺炎的II/III期临床试验中达到终点，能显著降低新冠患者住院和死亡风险。Paxlovid的主要成分是化合物PF
‑
07321332，它是由辉瑞制药研发的一种新型口服新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，它的作用机制与已经获批的抗新冠病毒药物瑞德西韦和Molnupiravir有明显不同，能通过抑制新冠病毒切割长多肽链从达到抑制病毒的效果。Paxlovid一旦获批，PF
‑
07321332的市场前景极其巨大。
[0003]PF
‑
07321332化学名为：(1R,2S,5S)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
氰基
‑2‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)乙基)
‑3‑
((S)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰氨基)丁酰基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑2‑
甲酰胺，它的结构式如下：
[0004][0005]Science 2020年第368卷6497期1331页报道了PF
‑
07321332重要中间体(S)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)丙酸甲酯的合成方法，利用N
‑
Boc
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯在LiHMDS拔氢后与溴乙腈完成烷基化反应，接着利用硼氢化钠再二氯化钴催化下还原氰基得到目标中间体。路线如下：
[0006][0007]辉瑞制药在Science 2021年APSP文章中报道了PF
‑
07321332的完整合成路线，先利用(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑2‑
甲酸甲酯盐酸盐与N
‑
Boc
‑
L
‑
叔亮氨酸在HATU的作用下缩合，再经过酯基水解、酸解脱Boc成盐、氨酯交换得到关键中间体之一(1R,2S,5S)
‑3‑
((S)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰氨基)丁酰基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑2‑
甲酸；接着利用(S)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)丙酸甲酯经过氨解、酸解脱Boc成盐反应后得到另一关键中间体(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)丙酰胺盐酸盐；然后将这两个关键中间体在EDCI作用下缩合，然后利用Burgess试剂将酰胺脱水生成氰基，最后以甲叔醚溶剂化合物的形式得到目标产物PF
‑
07321332。
[0008][0009]文献报道的方法合成中间体(S)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)丙酸甲酯的反应，要使用强刺激性化合物溴乙腈作为烷基化试剂，储存和放大都具有一定安全隐患；中间体涉及氰基的还原，而硼氢化钠还原的难度较大，反应收率较低，虽然还有专利报道利用钯碳或二氧化铂催化氢化还原氰基，但是收率也比较低，并且使用高负载量的贵金属催化剂又额外提高了生产成本。另外，在后续合成PF
‑
07321332的步骤中，中间体(S)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)丙酸甲酯引入的甲酯官能团仍然需要通过氨解、酰胺脱水等步骤才能转化为氰基，而在两个关键中间体对接后再进行酰胺脱水需要更加严苛的反应条件，再加上Burgess试剂性质活泼价格昂贵，反应收率较低副产物较多，不利于降低成本。
[0010]总之，现有用于合成PF
‑
07321332的放大生产步骤较多、工艺放大困难、收率较低，工艺成本较高，仍然需要找到工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的合成方法。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种PF
‑
07321332的合成方法，该合成工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产。
[0012]本专利技术目的之一是提供一种PF
‑
07321332关键中间体化合物5，所述化合物5的结构式为：
[0013][0014]本专利技术目的之二是提供一种PF
‑
07321332关键中间体化合物5的合成方法，采取如下的技术方案：
[0015]一种PF
‑
07321332关键中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：
[0016](1)将化合物1在碱作用下与化合物2完成烷基化反应得到化合物3；
[0017][0018](2)将化合物3在催化剂作用下进行氢化反应脱CBZ并一步成环得到化合物4；
[0019][0020](3)将化合物4经过酸解脱Boc并成盐反应得到化合物5；
[0021][0022]作为优选，所述步骤(1)中碱选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠、双(三甲基硅基)胺基钾或正丁基锂；反应溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或甲苯；反应结束后用氯化铵溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩后加正庚烷，冷却析晶，过滤得目标产物。
[0023]作为优选，所述步骤(2)中催化剂选自钯碳或氢氧化钯；不加碱或加入碱促进关环反应，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；反应溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或醋酸异丙酯。
[0024]作为优选，所述步骤(3)中用到的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物5，其结构式为：2.化合物5的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将化合物1在碱作用下与化合物2完成烷基化反应得到化合物3；(2)将化合物3在催化剂作用下进行氢化反应脱CBZ并一步成环得到化合物4；(3)将化合物4经过盐酸解脱Boc并成盐反应得到化合物5；3.根据权利要求2所述的化合物5的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中碱选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠、双(三甲基硅基)胺基钾或正丁基锂；反应溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或甲苯。4.根据权利要求2所述的化合物5的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中催化剂选自钯碳或氢氧化钯；不加碱或加入碱促进关环反应，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；反应溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或醋酸异丙酯；所述步骤(3)中用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯或水以及这些溶剂任意两种形成的混合溶剂。5.一种抗病毒药物PF
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07321332的合成方法，其特征在于包括将化合物5在碱和缩合剂的作用下与化合物9完成缩合反应得到目标产物化合物10；
6.根据权利要求5所述的一种抗病毒药物PF
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07321332的合成方法，其特征在于所述缩合反应中选用的缩合剂选自羰基二咪唑CDI、氯甲酸异丁酯ICBF、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI/1
‑
羟基苯并三唑HOBT组合、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI/2
‑
羟基吡啶
‑
N
‑
氧化物组合、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸盐HBTU、2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯HATU、二环己基碳二亚胺DCC或N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺DIC；碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯DBU、三乙烯二胺或N
‑
甲基吗啉；反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷，乙腈或1,4
‑
二氧六环。7.根据权利要求5所述的一种抗病毒药物PF
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07321332的合成方法，其特征在于所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，吴怡华，刘巧灵，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：