非奈利酮的制备方法及其关键手性中间体技术

本发明专利技术提供了一种非奈利酮的制备方法，以化合物1为起始原料，经过氧化反应芳构化得到中间体化合物2，再经过手性催化剂催化下的不对称还原反应得到中间体化合物3，而中间体化合物3通过两种方法得到非奈利酮产品。反应路线为：本方法避免了使用手性柱制备分离，优化了芳构化反应和不对称还原反应，降低了催化剂的用量，极大地提高了反应转化率和选择性，提高了工艺放大的可行性，不仅极大提高了原子经济性，并且利于提高最终成品纯度。提高最终成品纯度。

【技术实现步骤摘要】
非奈利酮的制备方法及其关键手性中间体


[0001]本专利技术属于医药化工领域，涉及一种用于利用不对称催化还原反应合成非奈利酮及其关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]非奈利酮(商品名：可申达/Kerendia)是由拜耳制药研发的一种非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，可以用于治疗糖尿病肾病，在三期临床治疗结果中显示可以显著降低心血管死亡、非致命性心脏病发作和因心力衰竭住院的风险。它是第一个被证实在治疗患有慢性肾脏病(CKD)和II型糖尿病(T2D)的患者中能降低肾脏和心血管事件风险的药物，将为II型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者提供了新的治疗选择。2021年7月，美国FDA批准非奈利酮上市，用于治疗慢性肾脏病合并2型糖尿病成人患者，以降低肾功能下降、肾衰竭、心血管死亡、非致命性心脏病发作和因心力衰竭而住院的风险。该新药已于2022年6月底获批在中国上市，市场前景巨大。
[0003]非奈利酮化学名为：(S)
‑4‑
(4
‑
氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
乙氧基
‑
2,8
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
甲酰胺，其结构式如下：
[0004][0005]拜耳在原研专利WO2008104306中报道了化合物非奈利酮结构，并在ChemMedChem 2012年第7卷1385页研究报告中报道了合成非奈利酮的方法。利用非奈利酮关键中间体2
‑
氰基乙基4
‑
(4
‑
氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑
2,8
‑
二甲基
‑5‑
氧
‑
1,4,5,6
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
甲酸酯在原甲酸三乙酯作用下乙基化，再经碱解反应、CDI作用下的氨化反应得到消旋的非奈利酮，最后利用手性柱制备分离得到最终产品非奈利酮。路线如下所示：
[0006][0007]这种方法部分关键中间体需要利用柱层析纯化，工艺放大较难，氨化反应收率较低，特别是最终产品需要手性柱制备分离收率较低，副产物也难以利用，不适合放大生产。
[0008]Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,23107
‑
23111页报道了利用消旋的非奈利酮先经硝酸氧化完成芳构化反应，然后在手性联萘酚磷酸酯(S)
‑
12d催化剂作用下利用二氢吡啶衍生物转移氢化还原得到手性非奈利酮产品，但是芳构化、环化两步反应可能由于酰胺裸露氨基影响导致收率偏低，并且催化剂价格昂贵、用量较大，路线成本仍然偏高。
[0009][0010]总的说来，这两种方法放大生产成本较高，用于生产非奈利酮竞争力较弱。因此仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、高选择性、利于合成高纯度产品、适宜工业化生产的方法。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种非奈利酮的制备方法及其关键手性中间体，本专利技术的制备工艺路线简单、成本低廉、利于合成高纯度产品、适宜工业化生产。
[0012]本专利技术的目的之一是提供非奈利酮关键手性中间体化合物5及其制备方法，采取如下的技术方案：
[0013]非奈利酮中间体化合物5，结构式如下:
[0014][0015]一种非奈利酮中间体化合物5的制备方法，包括如下步骤：
[0016](1)将中间体化合物3在盐和有机碱的作用下酯解得到中间体化合物4；
[0017][0018](2)将中间体化合物4在酰化试剂的作用下反应得到酰氯并成盐得到中间体化合物5：
[0019][0020]进一步地，所述步骤(1)的酯解反应中，盐选自氯化锂或溴化锂；有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮；反应温度为
‑
20～110℃。
[0021]进一步地，所述步骤(2)制备酰氯盐酸盐反应中酰化剂选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；不加催化剂或加入DMF为催化剂；反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷或甲苯；反应温度为
‑
20～110℃。
[0022]本专利技术的目的之二是提供非奈利酮关键手性中间体化合物2及其制备方法，采取如下的技术方案：
[0023]非奈利酮中间体化合物2，结构式如下：
[0024][0025]一种非奈利酮中间体化合物2的制备方法，包括将化合物1在氧化剂作用芳构化得到中间体化合物式2；
[0026][0027]进一步地，所述氧化剂选自氧气、碘、硝酸、二氧化锰、四氢对醌、DDQ、过氧化氢、过氧叔丁醇或次氯酸钠；不加助剂或加入助剂选自醋酸、三氟醋酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、乙腈或1,4
‑
二氧六环；反应温度为
‑
15～110℃。
[0028]本专利技术的目的之三是提供一种非奈利酮的制备方法，采取如下的技术方案：
[0029]一种非奈利酮的制备方法，包括将中间体化合物5在氨试剂的作用下氨解反应得到非奈利酮化合物6；
[0030][0031]进一步地，所述氨试剂选自氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液、氨水、氨气或六甲基二硅氮烷；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或乙腈；反应温度为
‑
20～110℃。
[0032]本专利技术的目的之四是提供非奈利酮的另一种制备方法，采取如下的技术方案：
[0033]一种非奈利酮的制备方法，包括如下步骤：
[0034](1)将中间体化合物2在催化剂作用下利用还原剂还原得到中间体化合物3；
[0035][0036](2)将中间体化合物3在氨试剂的作用下氨解得到非奈利酮化合物6；
[0037][0038]进一步地，所述的步骤(1)的不对称还原反应的催化剂选自S
‑
联萘酚磷酸酯、(S)
‑
3,3'
‑
二苯基
‑
1,1'
‑
联萘酚膦酸酯、(S)
‑
3,3'
‑
双(3,5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.非奈利酮中间体化合物5，结构式如下:2.一种非奈利酮中间体化合物5的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)在有机溶剂的存在下，将中间体化合物3在盐和有机碱的作用下酯解得到中间体化合物4；(2)将中间体化合物4在酰化试剂的作用下反应得到酰氯并成盐得到中间体化合物5：3.根据权利要求2所述的一种非奈利酮中间体化合物5的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的酯解反应中，盐选自氯化锂或溴化锂；有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、DMAP、DBU或DABCO；有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮；所述步骤(2)中酰化剂选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；不加催化剂或加入DMF为催化剂；反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷或甲苯。4.非奈利酮中间体化合物2，结构式如下：
5.一种非奈利酮中间体化合物2的制备方法，其特征在于包括将化合物1在氧化剂作用芳构化得到中间体化合物式2；6.根据权利要求5所述的一种非奈利酮中间体化合物2的制备方法，其特征在于所述氧化剂选自氧气、碘、硝酸、二氧化锰、四氢对醌、DDQ、过氧化氢、过氧叔丁醇或次氯酸钠；不加助剂或加入助剂选自醋酸、三氟醋酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；用到的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、乙腈或1,4
‑
二氧六环。7.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于包括将中间体化合物5在氨试剂的作用下氨解反应得到非奈利酮化合物6；8.根据权利要求7所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于所述氨试剂选自氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液、氨水、氨气或六甲基二硅氮烷；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或乙腈。9.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将中间体化合物2在催化剂作用下利用还原剂还原得到中间体...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，付晨晨，吴怡华，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：