2-甲酰基四氢萘啶类化合物及其药用组合物和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种式(Ⅰ)所示结构的2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物及其药用组合物和应用


[0001]本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一类2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物及其药用组合物和应用。

技术介绍

[0002]肝细胞癌(HCC,Hepatocellular carcinoma)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤(80％
‑
90％)，已成为全球第六大常见癌症，是世界范围内癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌的危险因素包括慢性乙型和丙型肝炎、酒精成瘾、代谢性肝病(特别是非酒精性脂肪性肝病)和接触黄曲霉毒素和马顿铃酸等饮食毒素。目前批准的HCC治疗包括多靶点激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)，以及免疫检查点抑制剂尼鲁单抗(Nivolumab)等。这些治疗手段部分地满足了患者的需求，但这些HCC患者的中位总生存期仍小于1年。此外，手术切除治疗肝细胞癌术后复发率高，预后较差，迫切需要开发新的HCC治疗方法。越来越多的证据表明FGF19/FGFR4通路在肝癌发生发展过程中发挥作用，该通路异常与肝细胞癌的复发和不良预后有较明显相关。
[0003]FGF19/FGFR4介导的信号通路在包括肝细胞癌(HCC)在内的多种癌症的进展和转移中发挥着重要作用，这使得FGFR4成为治疗相关癌症的有前景的靶标。FGFR4小分子抑制剂已经经历了三个研究阶段，从多靶点抑制剂到Pan
‑
FGFR抑制剂再到高度选择性的FGFR4抑制剂，已取得一定进展。然而，多靶点抑制剂和Pan
‑
FGFR抑制剂较大的毒副作用限制了其在临床中的应用。令人鼓舞的是，针对FGFR4胞内激酶结构域中ATP结合位点附近保守度较差的半胱氨酸(Cys552)的亚型选择性FGFR4抑制剂最近被开发并报道。其中不可逆共价抑制剂BLU554和H3B
‑
6527针对肝细胞癌已处于临床试验阶段。然而，肝癌细胞中FGFR4的快速再合成速率使得抑制剂需要允许频繁给药，以实现完全和持续的靶向抑制，从而达到最大的抗肿瘤效果，不可避免会产生毒副作用。共价可逆FGFR4抑制剂显示出较大优势，最近公开的Roblitinib在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤活性，目前已进入临床二期研究阶段，但是，Roblitinib的口服生物利用度较低，在大鼠中的口服生物利用度只有20％[Fairhurst,R.A.；Knoepfel,T.；Buschmann,N.；Leblanc,C.；Mah,R.；Todorov,M.；Nimsgern,P.；Ripoche,S.；Niklaus,M.；Warin,N.；Luu,V.H.；Madoerin,M.；Wirth,J.；Graus
‑
Porta,D.；Weiss,A.；Kiffe,M.；Wartmann,M.；Kinyamu
‑
Akunda,J.；Sterker,D.；Stamm,C.；Adler,F.；Buhles,A.；Schadt,H.；Couttet,P.；Blank,J.；Galuba,I.；Trappe,J.；Voshol,J.；Ostermann,N.；Zou,C.；Berghau
‑
sen,J.；Del,R.E.A.；Jahnke,W.；Furet,P.Discovery of Roblitinib(FGF401)as a Reversible
‑
Covalent Inhibitor of the Kinase Activity of Fibroblast Growth Factor Receptor 4.J.Med.Chem.2020,63,12542
‑
12573.]。
[0004]已报道的不可逆或可逆共价抑制剂能够选择性地抑制FGFR4，但仍处于早期临床试验阶段。为了充分验证使用FGFR4选择性抑制剂可以治疗具有异常FGF19/FGFR4信号的
HCC，需要在更全面的临床研究中评估更多的化合物类型，因此开发新类型的高选择性和高效的FGFR4抑制剂具有重要意义，尤其是开发新型的，口服生物利用度更高，成药性更好的FGFR4抑制剂具有重要意义。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提供了一类新的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物，这类新的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物能够高选择性、高活性地抑制FGFR4蛋白激酶的活性，从而能够抑制多种肿瘤细胞的增殖。
[0006]具体技术方案如下：
[0007]具有式(Ⅰ)所示结构的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
[0008][0009]其中，G选自：乙炔基或
‑
(CH2)
n
‑
；n选自：0、1或2；
[0010]R1选自：一个或多个R4取代或者未取代的C6‑
C
10
芳基、一个或者多个R4取代或者未取代的5
‑
10元杂芳基；
[0011]R2选自：卤素或
‑
W
‑
R5；W选自NR6、O或S；
[0012]R3选自：H、一个或多个R7取代或者未取代的C1～C6烷基；
[0013]R4选自：H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氰基，卤素取代的C1～C6烷基；
[0014]R5选自：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷胺基取代的C1～C6烷基、C3～C8环烷基；
[0015]R6选自：H或者C1～C6烷基；
[0016]R7选自：一个或多个R8取代或者未取代的5
‑
8元杂环基；
[0017]R8选自：H或者C1～C6烷基。
[0018]在其中一些实施例中，所述2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物具有式(II)所示结构：
[0019][0020]在其中一些实施例中，所述2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物具有式(III)所示结构：
[0021]并且，R1选自：
[0022]在其中一些实施例中，所述2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物具有式(IV)所示结构：
[0023][0024]并且，R1选自：
[0025]在其中一些实施例中，R1选自：一个或多个R4取代或者未取代的苯基、一个或多个
R4取代或者未取代的苯并呋喃基、一个或多个R4取代或者未取代的苯并噻吩基、一个或多个R4取代或者未取代的5
‑
6元含氮杂芳基。
[0026]在其中一些实施例中，R1选自：一个或多个R4取代或者未取代的苯基、一个或多个R4取代或者未取代的苯并呋喃基、一个或多个R4取代或者未取代的苯并噻吩基、一个或多个R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(Ⅰ)所示结构的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：其中，G选自：乙炔基或
‑
(CH2)
n
‑
；n选自：0、1或2；R1选自：一个或多个R4取代或者未取代的C6‑
C
10
芳基、一个或者多个R4取代或者未取代的5
‑
10元杂芳基；R2选自：卤素或
‑
W
‑
R5；W选自NR6、O或S；R3选自：H、一个或多个R7取代或者未取代的C1～C6烷基；R4选自：H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氰基，卤素取代的C1～C6烷基；R5选自：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷胺基取代的C1～C6烷基、C3～C8环烷基；R6选自：H或者C1～C6烷基；R7选自：一个或多个R8取代或者未取代的5
‑
8元杂环基；R8选自：H或者C1～C6烷基。2.根据权利要求1所述的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，具有式(II)所示结构：3.根据权利要求1所述的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，具有式(III)所示结构：
并且，R1选自：4.根据权利要求1所述的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，具有式(IV)所示结构：并且，R1选自：5.根据权利要求1或2所述的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1选自：一个或多个R4取代或者未取代的苯基、一个或多个R4取代或者未取代的苯并呋喃基、一个或多个R4取代或者未取代的苯并噻吩基、一个或多个R4取代或者未取代的5
‑
6元含氮杂芳基。6.根据权利要求5所述的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1选自：一个或多个R4取代或者未取代的苯基、一个或多个R4取代或者未取代的苯并呋喃基、一个或多个R4取代或者未取代的苯并噻吩基、一个或多个R4取代或者未取代的吡啶基、一个或多个R4取代或者未取代的嘧啶基、一个或多个R4取代或者未取代的吡嗪基、一个或多个R4取代或者未取代的咪唑基、一个或多个R4取代或者未取代的吡唑基。
7.根据权利要求1
‑
2、权利要求5
‑
6任一项所述的2
‑
甲酰基四氢萘啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R4选自：H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、氰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，张祯，张章，李捷，涂正超，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：