一种PF-07321332的关键手性化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种PF

【技术实现步骤摘要】
一种PF
‑
07321332的关键手性化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体涉及用于合成抗病毒药物PF
‑
07321332的中间体手性丁内酰胺化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]PF
‑
07321332是一款由美国辉瑞制药研发的一种新型口服新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂。它的作用机制有别于已经获批的抗新冠病毒药物瑞德西韦和Molnupiravir，它能通过抑制新冠病毒切割长多肽链从达到抑制病毒的效果。2021年11月5日，辉瑞公司宣布，新型口服在抗病毒药物Paxlovid用于治疗新冠病毒肺炎的II/III期临床试验中，能显著降低新冠患者住院和死亡风险。而PF
‑
07321332作为Paxlovid的主要成分，Paxlovid一旦获批，市场前景极其巨大。
[0003]PF
‑
07321332化学名为：(1R,2S,5S)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
氰基
‑2‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯啉
‑3‑
基)乙基)
‑3‑
((S)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰氨基)丁酰基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑2‑
甲酰胺，其关键片段之一为(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯啉
‑3‑
基)丙腈，它们结构式分别如下：
[0004][0005]目前仍未有专利对化合物(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯啉
‑3‑
基)丙腈的合成进行报道，已知的文献或专利仅报道了其骨架分子化合物的合成，WO2001014329报道了(S)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯啉
‑3‑
基)丙酸甲酯的合成方法，路线如下：
[0006][0007]Science 2020年第368卷6497期1331页报道了利用硼氢化钠还原一步合环的方法，路线如下：
[0008][0009]这两种方法仅合成出了(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯啉
‑3‑
基)丙腈的骨架分子，酯基转化为氰基仍然需要经过多步反应，这部分工作仍然没有文献报道。另外，这两种方法需都要使用强刺激性化合物溴乙腈作为烷基化试剂，储存和放大都具有一定安全隐患；中间体都涉及氰基的还原，氢化或硼氢化钠还原的难度较大，路线1使用钯碳催化时钯负载量较高，路线成本较高，而路线2则反应收率较低，也不太适合放大生产。
[0010]总之，这两种方法用于放大生产收率较低，工艺成本较高，仍然需要找到工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的合成方法。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种用于合成PF
‑
07321332的手性丁内酰胺化合物及其制备方法，该制备工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产。
[0012]本专利技术目的之一是提供一种PF
‑
07321332的关键手性化合物7及其合成方法：
[0013]PF
‑
07321332的关键手性化合物7，其结构式为：
[0014][0015]一种PF
‑
07321332的关键手性化合物7的制备方法，包括如下步骤：
[0016](1)将化合物4经过氨解反应得到化合物5；
[0017][0018](2)将化合物5经过脱水反应得到化合物6；
[0019][0020](3)将化合物6经过甲基磺酸酸解脱Boc并一步成盐反应得到化合物7；
[0021][0022]作为优选，所述步骤(1)中的用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲苯。
[0023]作为优选，所述步骤(2)的脱水反应中，脱水剂选自三氟甲磺酸酐、三氯氧膦、三氟乙酸酐、三氯异氰尿酸(TCCA)或Burgess试剂；不加碱或加入有机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶或DBU；反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或氯苯；反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，加石油醚，冷却析晶，过滤得化合物6。
[0024]作为优选，所述步骤(3)中用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯或水以及这些溶剂任意两种形成的混合溶剂。
[0025]本专利技术目的之二是提供化合物4的合成方法，采取如下的技术方案：
[0026]一种化合物4的制备方法，包括如下步骤：
[0027](1)将化合物1在碱作用下与化合物2反应得到化合物3；
[0028][0029](2)将化合物3在催化剂作用下进行氢化反应脱CBZ并一步成环得到化合物4；
[0030][0031]作为优选，所述步骤(1)中碱选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠、双(三甲基硅基)胺基钾或正丁基锂；反应溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或甲苯；反应结束后加入氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，加石油醚，冷却析晶，过滤得化合物3。
[0032]作为优选，所述步骤(2)中催化剂选自钯碳或氢氧化钯；不加碱或加入碱促进关环反应，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；反应溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或醋酸异丙酯。
[0033]本专利技术目的之三是提供一种PF
‑
07321332的关键手性化合物7的制备方法，包括如下步骤：
[0034](1)以BOC
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯化合物1为起始原料，利用强碱拔氢后与1,2,3
‑
噁噻唑烷
‑3‑
甲酸苄酯2,2
‑
二氧化物化合物2对接得到化合物3；
[0035](2)所得化合物3经过一锅法氢化并环合得到化合物4；
[0036](3)化合物4通过氨化反应、脱水反应，最后酸解成盐反应，以甲基磺酸盐的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PF
‑
07321332的关键手性化合物7，其结构式为：2.一种PF
‑
07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将化合物4经过氨解反应得到化合物5；(2)将化合物5经过脱水反应得到化合物6；(3)将化合物6经过甲基磺酸酸解脱Boc并一步成盐反应得到化合物7；3.根据权利要求2所述的一种PF
‑
07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲苯。4.根据权利要求2所述的一种PF
‑
07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的脱水反应中，脱水剂选自三氟甲磺酸酐、三氯氧膦、三氟乙酸酐、三氯异氰尿酸TCCA或Burgess试剂；不加碱或加入有机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶或1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯DBU；反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或氯苯。5.根据权利要求2所述的一种PF
‑
07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯或水...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，吴怡华，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：