氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途，以及包含这类化合物的药物组合物，它们可用于抑制肌球蛋白的活性。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗肥厚型心肌病和相关心脏病中的用途。

Deuterium benzodiazine derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途
本专利技术属于药物
，具体涉及用于治疗肥厚型心肌病和相关心脏病的化合物和药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的是可以作为肌球蛋白抑制剂的含氘的苯甲氨嘧啶二酮衍生物。
技术介绍
肥厚型心肌病(Hypertrophiccardiomyopathy,HCM)是一种以心室肌肥厚、心室腔变小，左心室舒张期顺应性下降为特征的遗传性心肌疾病。用二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15mm，或者有明确家族史者厚度≥13mm，通常不伴有左心室腔的扩大，需排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。大部分无症状，主要临床表现为呼吸困难和类似心绞痛发作，梗阻性者有头晕、近似晕厥，有猝死倾向。肥厚型心肌病病变以心肌肥厚为主，心脏重量增加。心肌细胞极度肥大、排列紊乱，细胞核畸形，肌束结构破坏呈螺旋状；随病情发展，心肌纤维化成分逐渐增多，并可有冠状动脉壁增厚、管腔变小。肥厚型心肌病的治疗主要是使用β受体阻滞剂(普萘洛尔、美托洛尔)、钙通道阻滞剂(维拉帕米、地尔硫)、IA类抗心律失常药(丙吡胺)等，以上药物都没有被标示用于治疗HCM，且基本上没有严格的临床试验证据可用于指导临床使用。目前尚无针对肥厚型心肌病的上市药物。肌球蛋白是一种超家族的马达蛋白(motorprotein)，是长形不对称分子，形状如“Y”字，长约160nm。肌球蛋白是由两条重链(Myosinheavychain，MHC)、两条必需轻链(Essentiallightchain，ELC)和两条调节轻链(Regulatorylightchain，RLC)组成的高度不对称的六聚体，是粗肌丝的主要成分。肌球蛋白不仅是心肌重要的结构蛋白和收缩蛋白，而且还有三磷酸腺苷酶(ATP酶)活性，故通常也称之为肌球蛋白ATP酶。肌肉收缩的直接能量来源是肌球蛋白对三磷酸腺苷(ATP)的水解。心肌肌球蛋白已成为治疗心力衰竭和心肌病的新策略。心肌肌球蛋白是调控心肌收缩的最下游靶点，作用于该靶点的药物可不影响细胞内钙离子浓度，可以有效的增加或减少心肌收缩力，避免心率失常等不良反应。以心肌肌球蛋白为靶点的抑制剂将是一种重要的治疗肥厚型心肌病的新方法。大多研究数据一致表明心肌肌球蛋白突变会导致心脏肌节收缩活性的增加。如果过度的肌节收缩是肥厚型心肌病的主要缺陷，则肌节的小分子抑制剂可从其来源改善疾病，并可能消除HCM的特征，如肥大、细胞混乱和心肌纤维化等。本专利技术的目的是提供作为肌球蛋白抑制剂的新型化合物，从而解决对HCM和相关心脏病的改善治疗的长久需求。
技术实现思路
以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术涉及一类新颖的含氘的苯甲氨嘧啶二酮衍生物，其可以有效抑制肌球蛋白的活性，从而可以用于制备治疗心力衰竭和心肌病的药物，特别是用于制备治疗肥厚型心肌病和相关心脏病的药物。本专利技术化合物性质稳定，安全性良好，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。本专利技术还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有如本专利技术所述的含义。在一些实施方案中，R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；其中，Rx具有如本专利技术所述的含义。在一些实施方案中，R2为C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；其中，Ry具有如本专利技术所述的含义。在一些实施方案中，各R3、R4、R5和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORh、-S(＝O)2Rg、-C(＝O)NRiRj、-S(＝O)2NRiRj、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，OH、NH2、SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；其中，Rg、Rh、Ri、Rj和Rz具有如本专利技术所述的含义。在一些实施方案中，R7为H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，各Rx、Ry和Rz独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-(CRaRb)nR0、-ORc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-S(＝O)2Rd、-C(＝O)NReRf或-S(＝O)2NReRf；其中，R0、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和n具有如本专利技术所述的含义。在一些实施方案中，各Ra和Rb独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，各R0独立地为C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，各Rc、Re、Rf、Rh、Ri和Rj独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；或者，Re、Rf和与它们相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，各Rd和Rg独立地为H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，各n独立地为1、2、3或4。在一些实施方案中，本专利技术所述的化合物为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，/n

【技术特征摘要】
20190125 CN 20191007039741.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，



其中：
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R2为C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
各R3、R4、R5和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORh、-S(＝O)2Rg、-C(＝O)NRiRj、-S(＝O)2NRiRj、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，OH、NH2、SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R7为H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各Rx、Ry和Rz独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-(CRaRb)nR0、-ORc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-S(＝O)2Rd、-C(＝O)NReRf或-S(＝O)2NReRf；
各Ra和Rb独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各R0独立地为C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
各Rc、Re、Rf、Rh、Ri和Rj独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；或者，Re、Rf和与它们相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基；
各Rd和Rg独立地为H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
各n独立地为1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，





3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，所述C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各R3、R4、R5和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、SH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORh、-S(＝O)2Rg、-C(＝O)NRiRj、-S(＝O)2NRiRj、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，OH、NH2、SH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R7为H、D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。


4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中，R2为C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，所述C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代。


5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、恶唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、恶唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
各R3、R4、R5和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORh、-S(＝O)2Rg、-C(＝O)NRiRj、-S(＝O)2NRiRj、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵长伦，
申请(专利权)人：青岛吉澳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37