氮杂吲哚酰胺类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类氮杂吲哚酰胺类化合物、其组合物及其制备方法和用途。本发明专利技术所述的化合物或组合物具有抑制分枝杆菌的生长或降低分枝杆菌的细菌载量活性的作用，可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。核病或分枝杆菌感染。

【技术实现步骤摘要】
氮杂吲哚酰胺类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及一类氮杂吲哚酰胺类化合物、其组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物具有抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量的用途，并可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

技术介绍

[0002]结核病(tuberculosis，TB)每年导致130万例死亡和1000万例新病例，仍然是全球十大死亡原因之一(World Health Organisation.Global Tuberculosis Report 2018；WHO,2018.)。目前针对药物敏感性结核分枝杆菌(Mtb)感染的治疗策略是为期6个月的治疗方案，包括前2个月联合使用异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)和乙胺丁醇(ethambutol)等4种药物，后4个月维持使用异烟肼(isoniazid)和利福平(rifampicin)。该治疗方案在临床上应用了近40年，导致了许多耐药患者的出现，广泛的多药耐药结核病正在逐年上升。近50年来，德拉马尼(Delamanid)和贝达喹啉(Bedaquiline)是仅有的两个获批的治疗结核病的新药。然而，这两个药物依然有安全性风险。因此，开发新作用机制的治疗结核病的药物显得十分迫切。
[0003]DprE1酶(decaprenylphosphoryl
‑
β
‑
D
‑
ribose
‑2′‑
epimerase)是抗结核药物的新靶点，抑制DprE1酶能够阻断结核分枝杆菌细胞壁必要组成部分阿拉伯聚糖的合成，从而杀死细菌，起到治疗结核病或分枝杆菌感染的效用。
[0004]近年来，已有文献(J.Med.Chem.2013,56,23,9701
‑
9708；J.Med.Chem.2014,57,11,4761
‑
4771)及专利申请(WO2015009525)中公开了一些小分子DprE1酶抑制剂，但目前并未有相关的药物上市，因而仍需开发更多效果更好的抑制DprE1酶活性的小分子药物。
专利技术概要
[0005]以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0006]本专利技术提供了一类具有抑制DprE1酶活性的化合物，具有抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量的用途，并可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。
[0007]本专利技术也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。
[0008]具体地说：
[0009]一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
[0010][0011]其中：
[0012]R1表示氢、氘、卤素、氰基、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0013]R2表示氢、氘、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基或C1‑6烷氧基；
[0014]R3表示氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基氨基、3
‑
8元的环烷基或3
‑
8元杂环基；
[0015]R4表示氢、氘或C1‑6烷基；
[0016]R5表示氢、氘、卤素、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0017]R
a
和R
b
各自独立地表示氢、氘、卤素或C1‑6烷基；或R
a
、R
b
和与它们共同相连的碳原子一起形成C3‑8环烷烃或3
‑
8元杂环；
[0018]X表示CR
x
或N；Y表示CR
Y
或N；Z表示CR
Z
或N；
[0019]R
X
、R
Y
和R
Z
各自独立地表示氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基或C1‑6卤代烷氧基；
[0020]n为0、1、2或3。
[0021]在一些实施例中，R1表示氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。
[0022]在一些实施例中，R2表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。
[0023]在一些实施例中，R3表示氢、氘、氟、氯、羟基、氨基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
[0024]在一些实施例中，R4表示氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
[0025]在一些实施例中，R5表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。
[0026]在一些实施例中，R
a
和R
b
各自独立地表示氢、氘、氟、甲基、乙基、正丙基或异丙基；或R
a
、R
b
和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。
[0027]在一些实施例中，R
X
、R
Y
和R
Z
各自独立地表示氢、氘、氟、氯、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、2,2,2
‑
三氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
[0028]另一方面，本专利技术包含以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受
的盐或它的前药，但绝不限于：
[0029][0030][0031]另一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含本专利技术公开的任一化合物。
[0032]在一些实施例中，本专利技术所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
[0033]在另一些实施例中，本专利技术所述的药物组合物进一步包含其他治疗结核病或分枝杆菌感染的药物，所述药物为利福平、异烟肼、吡嗪本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中：R1表示氢、氘、卤素、氰基、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R2表示氢、氘、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基或C1‑6烷氧基；R3表示氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基氨基、3
‑
8元的环烷基或3
‑
8元杂环基；R4表示氢、氘或C1‑6烷基；R5表示氢、氘、卤素、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R
a
和R
b
各自独立地表示氢、氘、卤素或C1‑6烷基；或R
a
、R
b
和与它们共同相连的碳原子一起形成C3‑8环烷烃或3
‑
8元杂环；X表示CR
x
或N；Y表示CR
Y
或N；Z表示CR
Z
或N；R
X
、R
Y
和R
Z
各自独立地表示氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基或C1‑6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1表示氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R2表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R3表示氢、氘、氟、氯、羟基、氨基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、吡咯烷基或四氢呋喃基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R4表示氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R5表示氢、...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵长伦，
申请(专利权)人：青岛吉澳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：