咪唑并吡啶酮化合物制造技术

本发明专利技术旨在提供一种具有脯氨酰羟化酶(PHD)抑制作用并且可用于治疗炎症性肠病例如溃疡性结肠炎等的新化合物。本发明专利技术涉及由下式(I)表示的咪唑并吡啶酮化合物或其可药用盐。本发明专利技术的化合物或其可药用盐具有脯氨酰羟化酶抑制作用，并且可用作治疗炎症性肠病例如溃疡性结肠炎等的药剂。在一个实施方式中，本发明专利技术涉及一种治疗炎症性肠病的方法。明涉及一种治疗炎症性肠病的方法。明涉及一种治疗炎症性肠病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并吡啶酮化合物


[0001]本专利技术涉及可用作药物的咪唑并吡啶酮化合物。更具体来说，本专利技术涉及具有脯氨酰羟化酶抑制活性并且可用作治疗炎症性肠病例如溃疡性结肠炎的药剂的咪唑并吡啶酮化合物或其可药用盐。

技术介绍

[0002]炎症性肠病(IBD)是其中由于过度免疫应答而在肠黏膜中引起炎症和溃疡的慢性疾病。IBD包括例如溃疡性结肠炎和克罗恩病。
[0003]溃疡性结肠炎是一种引起原因不明的弥漫性、非特异性炎症的大肠疾病。大肠黏膜溃烂，并且可能在黏膜中引起糜烂或溃疡。溃疡性结肠炎可以分为在其中观察到血便、糜烂、溃疡等的“活动期”和在其中所述活动期的观察消失的“缓解期”。由于在治疗过程中常常反复出现复发和缓解，因此需要长期治疗。
[0004]为了治疗溃疡性结肠炎，首先使用5
‑
氨基水杨酸制剂(5
‑
ASA)作为标准药剂。然而，5
‑
ASA的有效性为大约50至65％，并且通过给药5
‑
ASA而缓解的患者约为30至45％。当未观察到5
‑
ASA的效果时，使用甾类。除了这些药物之外，有时将免疫抑制剂、抗TNF
‑
α抗体等用于溃疡性结肠炎的治疗。然而，所有所述药物都有问题，例如副作用和需要仔细给药。因此，需要具有新颖作用方式的用于溃疡性结肠炎的治疗剂。
[0005]已知在IBD的病理状况下，与胃肠道上皮的屏障功能相关的基因的表达由低氧诱导因子1α(HIF
‑
1α)诱导。HIF<br/>‑
1α是低氧诱导因子α(HIF
‑
α)的亚型之一。HIF
‑
α在低氧环境(低氧)中变得稳定，然后它对低氧做出响应而激活几个基因的转录。与此相反，在富氧环境(常氧)中HIF
‑
α的脯氨酸残基被脯氨酰羟化酶(PHD)羟化，然后所述HIF
‑
α通过蛋白酶体途径降解。
[0006]已知PHD有3种亚型，即PHD1、PHD2和PHD3。已知AKB
‑
4924是PHD2抑制剂。已报道AKB
‑
4924在大肠组织中使HIF
‑
1α稳定(非专利文献1)。此外，AKB
‑
4924在三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎模型中具有改善效果。
[0007]相比而言，PHD抑制剂例如罗沙司他和Daprodustat具有造血作用，并且已被开发作为贫血治疗剂(非专利文献2)。因此，当将PHD抑制剂用作IBD的治疗剂时，重要的是避免系统性作用例如造血作用。
[0008]例如，在专利文献1和5和非专利文献3和4中描述了螺化合物作为PHD抑制剂。在专利文献2至4中描述或说明了包括咪唑并吡啶酮的化合物。然而，上述文献既没有描述也没有建议本专利技术的咪唑并吡啶酮化合物。
[0009]引文列表
[0010]专利文献
[0011]专利文献1：美国专利申请公开号2011/0152304
[0012]专利文献2：WO 2009/029609
[0013]专利文献3：WO 2003/037890
[0014]专利文献4：WO 2017/066014
[0015]专利文献5：美国专利申请公开号2010/0137297
[0016]非专利文献
[0017]非专利文献1：Ellen Marks等，"Inflamm.Bowel.Dis."2015,Vol.21,No.2,pp.267
‑
275
[0018]非专利文献2：Mun Chiang Chan等，"Molecular Aspects of Medicine"2016,Vol.47
‑
48,pp.54
‑
75
[0019]非专利文献3：Guanghui Deng等，"Bioorganic&amp;Medicinal Chemistry",2013,Vol.21,pp.6349
‑
6358
[0020]非专利文献4：Petr Vachal等，"Journal of Medicinal Chemistry",2012,Vol.55,pp.2945
‑
2959

技术实现思路

[0021]本专利技术待解决的问题
[0022]本专利技术旨在提供一种具有PHD2抑制作用并且可用于治疗炎症性肠病的新化合物。
[0023]解决所述问题的手段
[0024]本专利技术涉及一种由下式(I)表示的化合物或其可药用盐。也就是说，本专利技术涉及下述[1]至[16]等。
[0025][1]一种由式(I)表示的化合物或其可药用盐：
[0026][化学式1][0027][0028]其中
[0029]环W是C6‑
10
芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、9
‑
或10
‑
元杂芳基、C3‑8环烷基或3
‑
至8
‑
元杂环烷基；
[0030]环Z是选自下述(a)至(c)的基团：
[0031][化学式2][0032][0033]和
[0034][化学式3][0035][0036]其中
[0037]R
a
、R
b
和R
c
各自独立地是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、氰基、羟基或羧基；并且
[0038]R
d
是氢原子或C1‑6烷基；
[0039]R1是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、氰基、羟基或羧基，其中当m是2或3时，两个或更多个R1可以彼此不同；
[0040]R2是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、羟基、
‑
CO2R4或
‑
CONR5R5’
，其中当n是2或3时，两个或更多个R2可以彼此不同；
[0041]R4是氢原子或C1‑6烷基；并且
[0042]R5和R5’
各自独立地是氢原子、C1‑6烷基、羧基C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
至8
‑
元杂环烷基；
[0043]R3是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基氢硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、羟基、氰基、硝基、
‑
NR6R6’
、
‑
CO2R7、
‑
CONR8R8’
或下述基团A，其中当u是2或3时，两个或更多个R3可以彼此不同；
[0044]R6和R6’
各自独立地是氢原子或C1‑6烷基；
[0045]R7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的化合物或其可药用盐：[化学式1]其中环W是C6‑
10
芳基、5
‑
或6
‑
元杂芳基、9
‑
或10
‑
元杂芳基、C3‑8环烷基或3
‑
至8
‑
元杂环烷基；环Z是选自下述(a)至(c)的基团：[化学式2]和[化学式3]其中R
a
、R
b
和R
c
各自独立地是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、氰基、羟基或羧基；并且R
d
是氢原子或C1‑6烷基；R1是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、氰基、羟基或羧基，其中当m是2或3时，两个或更多个R1可以彼此不同；R2是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、羟基、
‑
CO2R4或
‑
CONR5R5’
，其中当n是2或3时，两个或更多个R2可以彼此不同；R4是氢原子或C1‑6烷基；并且R5和R5’
各自独立地是氢原子、C1‑6烷基、羧基C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
至8
‑
元杂环烷基；R3是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基氢硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、羟基、氰基、硝基、
‑
NR6R6’
、
‑
CO2R7、
‑
CONR8R8’
或下述基团A，其中当u是2或3时，两个或更多个R3可以彼此不同；R6和R6’
各自独立地是氢原子或C1‑6烷基；R7是氢原子或C1‑6烷基；
R8和R8’
各自独立地是氢原子、C1‑6烷基、羧基C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
至8
‑
元杂环烷基；基团A是选自下述(a)至(h)的基团：(a)未取代的或被1至3个选自取代基组B的基团取代的C6‑
10
芳基，(b)未取代的或被1至3个选自取代基组B的基团取代的5
‑
或6
‑
元杂芳基，(c)未取代的或被1至3个选自取代基组B的基团取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基，(d)未取代的或被1至3个选自取代基组B的基团取代的C6‑
10
芳氧基，(e)未取代的或被1至3个选自取代基组B的基团取代的5
‑
或6
‑
元杂芳基C1‑6烷基，(f)未取代的或被1至3个选自取代基组B的基团取代的5
‑
或6
‑
元杂芳氧基，(g)未取代的或被1至3个选自取代基组B的基团取代的C3‑8环烷基，和(h)未取代的或被1至3个选自取代基组B的基团取代的3
‑
至8
‑
元杂环烷基，其中取代基组B是由卤素原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基、氰基、
‑
NR9R9’
、
‑
NR9SO2R
10
、
‑
CO2R
10
和
‑
CONR
11
R
11
’
构成的组；其中R9和R9’

【专利技术属性】
技术研发人员：森山彰博，泷川靖，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：