用于治疗自身免疫性疾病的吡唑并吡啶胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和X如本文所述，还涉及所述化合物的药用盐、对映体或非对映体，以及包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。和使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗自身免疫性疾病的吡唑并吡啶胺化合物
[0001]本专利技术涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。


[0002]自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，例如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，患者没有真正有效、安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其发病率为20
‑
150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已经用非特异性抗炎或免疫抑制药物治疗。但是，长期使用免疫抑制药物(例如皮质类固醇)仅部分有效，并伴有不良的毒性和副作用。贝利木单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，即使其仅对部分SLE患者具有适度且延迟的疗效(Navarra，S.V.等人.Lancet 2011，377，721.)。其他生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中R1为氰基、C1‑6烷基、卤素、卤代C1‑6烷基或硝基；R2为杂环基或杂环基氨基；R3为C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；R4为H或卤素；X为O或CH2；或其药用盐、对映体或非对映体。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氰基；R2为(3,4,4a,5,6,7,8,8a
‑
八氢
‑
2H
‑
萘啶基；(C1‑6烷基)2氨基
‑
3,3a,4,5,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[c]吡咯基；1,2,3,3a,4,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
c]吡啶基；1,2,3,3a,5,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
b]吡啶基；1,2,3,4,4a,5,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
b]吡啶基；1,3,3a,4,5,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
c]吡啶基；2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯基；2,3,4,4a,5,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
b]吡啶基；3,3a,4,5,6,6a
‑
六氢
‑
2H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡咯基；氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基；氨基氮杂双环[3.3.1]壬烷基；氨基氮杂螺[3.3]庚烷基；氨基氧杂氮杂双环[3.3.1]壬烷基；C1‑6烷基氧杂二氮杂螺[4.5]癸烷基；C1‑6烷基哌啶基氨基；二氮杂双环[2.2.2]辛烷基；二氮杂双环[3.2.1]辛烷基；二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；二氮杂螺[2.5]辛烷基；二氮杂螺[3.3]庚烷基；二氮杂螺[3.4]辛烷基；
二氮杂螺[3.5]壬烷基；二氮杂螺[3.6]癸烷基；二氮杂螺[4.4]壬烷基；二氮杂螺[4.5]癸烷基；二氮杂螺[5.5]十一烷基；氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基；氧代二氮杂螺[4.4]壬烷基；哌嗪基，所述哌嗪基未被取代或由独立地选自以下项的一个、两个或三个取代基所取代：C1‑6烷基、苯基、苯基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基羰基和哌啶基；哌啶基，所述哌啶基未被取代或由独立地选自以下项的一个、两个或三个取代基所取代：氨基、氨基C1‑6烷基、氮杂环庚烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基哌嗪基、氨基甲酰基、卤素、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；或吡咯烷基，所述吡咯烷基未被取代或由独立地选自以下项的一个、两个或三个取代基所取代：氨基和卤素；R3为C1‑6烷基；R4为H或卤素；X为O；或其药用盐、对映体或非对映体。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为氰基；R2为(3,4,4a,5,6,7,8,8a
‑
八氢
‑
2H
‑
萘啶基；2,2
‑
二甲基丙酰氨基
‑
3,3a,4,5,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[c]吡咯基；1,2,3,3a,4,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
c]吡啶基；1,2,3,3a,5,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
b]吡啶基；1,2,3,4,4a,5,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
b]吡啶基；1,3,3a,4,5,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
c]吡啶基；2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯基；2,3,4,4a,5,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
b]吡啶基；3,3a,4,5,6,6a
‑
六氢
‑
2H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡咯基；氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基；氨基氮杂双环[3.3.1]壬烷基；氨基氮杂螺[3.3]庚烷基；氨基氧杂氮杂双环[3.3.1]壬烷基；甲基氧杂二氮杂螺[4.5]癸烷基；甲基哌啶基氨基；二氮杂双环[2.2.2]辛烷基；二氮杂双环[3.2.1]辛烷基；二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；
二氮杂螺[2.5]辛烷基；二氮杂螺[3.3]庚烷基；二氮杂螺[3.4]辛烷基；二氮杂螺[3.5]壬烷基；二氮杂螺[3.6]癸烷基；二氮杂螺[4.4]壬烷基；二氮杂螺[4.5]癸烷基；二氮杂螺[5.5]十一烷基；氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基；氧代二氮杂螺[4.4]壬烷基；哌嗪基，所述哌嗪基未被取代或由独立地选自以下项的一个、两个或三个取代基所取代：甲基、苯基、苄基、氨基乙酰基和哌啶基；哌啶基，所述哌啶基未被取代或由独立地选自以下项的一个、两个或三个取代基所取代：氨基、氨基甲基、氨基乙基、氮杂环庚烷基、甲基、2,2
‑
二甲基丙酰氨基、甲基哌嗪基、氨基甲酰基、氟、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；或吡咯烷基，所述吡咯烷基未被取代或由独立地选自以下项的一个、两个或三个取代基所取代：氨基和氟；R3为甲基；R4为H或氟；X为O；或其药用盐、对映体或非对映体。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2为(3,4,4a,5,6,7,8,8a
‑
八氢
‑
2H
‑
1,5
‑
萘啶
‑1‑
基；1,2,3,3a,4,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
c]吡啶
‑5‑
基；1,2,3,3a,5,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑4‑
基；1,2,3,4,4a,5,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
b]吡啶
‑6‑
基、1,3,3a,4,5,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
c]吡啶
‑2‑
基；1,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑1‑
基；1,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑7‑
基；1,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基；1,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
基、1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基氨基；1
‑
氧杂
‑
4,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑4‑
基；1
‑
氧杂
‑
4,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
基；1
‑
氧代
‑
2,7
‑
二氮杂螺[4.4]壬烷
‑2‑
基；2
‑
(3
‑
氨基甲酰基)
‑1‑
哌啶基；2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑5‑
基；2,3,4,4a,5,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,4
‑
b]吡啶
‑1‑
基；2,5
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷
‑2‑
基；2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基；2,6
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑6‑
基；2,6
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基；2,7
‑
二氮杂螺[3.4]辛烷
‑2‑
基；2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基；2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑7‑
基；2,7
‑
二氮杂螺[4.4]壬烷
‑2‑
基；2,7
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑7‑
基；2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基；2,8
‑
二氮杂螺[3.6]癸烷
‑2‑
基；2,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基；2,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基；2,8
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
基；2,9
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基；2,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
基；2,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
基；2
‑
苄基
‑4‑
(4
‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
基；2
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基；2
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基；3,3a,4,5,6,6a
‑
六氢
‑
2H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡咯
‑1‑
基；3,7
‑
二氮杂双环[4.2.0]辛烷
‑3‑
基；3,7
‑
二氮杂双环[4.2.0]辛烷
‑7‑
基；3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基；3,8
‑
二氮杂双环
[3.2.1]辛烷
‑8‑
基；3,8
‑
二氮杂双环[4.2.0]辛烷
‑8‑
基；3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基；3
‑
氨基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基；3
‑
氨基
‑9‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑9‑
基；3
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基；3
‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑9‑
基；3
‑
氧代
‑
2,7
‑
二氮杂螺[4.4]壬烷
‑2‑
基；3
‑
苯基哌嗪
‑1‑
基；4
‑
(1
‑
哌啶基)
‑1‑
哌啶基；4
‑
(2,2
‑
二甲基丙酰氨基)
‑1‑
哌啶基；4
‑
(2
‑
氨基乙酰基)哌嗪基；4
‑
(2
‑
氨基乙基)
‑1‑
哌啶基；4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
哌啶基；4
‑
(氨基甲基)
‑1‑
哌啶基；4
‑
(氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑1‑
哌啶基；4
‑
(二甲基氨基)
‑
3,3a,4,5,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[c]吡咯
‑2‑
基；4,7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基；4
‑
氨基
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑
3,3
‑
二氟
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑
3,3
‑
二氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基；4
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑4‑
甲基
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑4‑
苯基
‑1‑
哌啶基；4
‑
甲基哌嗪基；4
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑1‑
哌啶基；4
‑
吡咯烷
‑1‑
基
‑1‑
哌啶基；6
‑
氨基
‑2‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基；7
‑
氨基
‑3‑
氧杂
‑9‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑9‑
基；8
‑
氨基
‑3‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基；9
‑
甲基
‑6‑
氧杂
‑
2,9
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基或哌嗪基。5.根据权利要求2所述的化合物，其中R2为1,2,3,3a,4,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
c]吡啶基；2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯基；氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基；氨基氧杂氮杂双环[3.3.1]壬烷基；二氮杂双环[2.2.2]辛烷基；二氮杂双环[3.2.1]辛烷基；二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；二氮杂螺[4.5]癸烷基；氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；氧代二氮杂螺[4.4]壬烷基；哌嗪基，所述哌嗪基未被取代或由C1‑6烷基或苯基C1‑6烷基所取代；或哌啶基，所述哌啶基未被取代或由独立地选自以下项的一个、两个或三个取代基所取代：氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷基哌嗪基和卤素。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为1,2,3,3a,4,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
c]吡啶基；2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯基；氨基氮杂双环[3.2.1]辛烷基；氨基氧杂氮杂双环[3.3.1]壬烷基；二氮杂双环[2.2.2]辛烷基；二氮杂双环[3.2.1]辛烷基；二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；二氮杂螺[4.5]癸烷基；氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；氧代二氮杂螺[4.4]壬烷基；哌嗪基、甲基哌嗪基；苄基哌嗪基；甲基哌嗪基哌啶基；氨基哌啶基；氨基(C1‑6烷基)哌啶基或氨基卤代哌啶基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
哌啶基；1,2,3,3a,4,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
c]吡啶
‑5‑
基；1
‑
氧代
‑
2,7
‑
二氮杂螺[4.4]壬烷
‑2‑
基；2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑5‑
基；2,5
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷
‑2‑
基；2,6
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基；2
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基；3,7
‑
二氮杂双环[4.2.0]辛烷
‑7‑
基；3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基；3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基；3
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基；3
‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑9‑
基；4
‑
氨基
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑
3,3
‑
二氟
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑4‑
甲基
‑1‑
哌啶基；7
‑
氨基
‑3‑
氧杂
‑9‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑9‑
基；8
‑
氨基
‑3‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基或哌嗪基。8.根据权利要求5或6所述的化合物，其中R2为C1‑6烷基哌嗪基哌啶基；1,2,3,3a,4,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
c]吡啶基；氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基；2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯基；二氮杂螺[4.5]癸烷基；二氮杂双环[4.2.0]辛烷基；氨基哌啶基；氨基(C1‑6烷基)哌啶基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2为4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
哌啶基；1,2,3,3a,4,6,7,7a
‑
八氢吡咯并[3,2
‑
c]吡啶
‑5‑
基；1
‑
氧杂
‑
4,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
基；2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑5‑
基；2,9
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基；3,7
‑
二氮杂双环[4.2.0]辛烷
‑7‑
基；4
‑
氨基
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑1‑
哌啶基；4
‑
氨基
‑4‑
甲基
‑1‑
哌啶基。10.根据权利要求8所述的化合物，其中R2为二氮杂螺[4.5]癸烷基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2为2,9
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基。12.根据权利要求2所述的化合物，其选自：4
‑
[(2R,6S)
‑2‑
甲基
‑6‑
[[4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑1‑
哌啶基]甲基]吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；N
‑
[1
‑
[[(2S,6R)
‑4‑
(7
‑
氰基吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑4‑
基)
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑2‑
基]甲基]
‑4‑
哌啶基]
‑
2,2
‑
二甲基
‑
丙酰胺；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
(3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基甲基)
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
[[4
‑
(氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑1‑
哌啶基]甲基]
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2R,6S)
‑2‑
甲基
‑6‑
(哌嗪
‑1‑
基甲基)吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
(2,7
‑
二氮杂螺[4.4]壬烷
‑2‑
基甲基)
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2R,6S)
‑2‑
甲基
‑6‑
[[(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)氨基]甲基]吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
(2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基甲基)
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
(2,7
‑
二氮杂螺[3.4]辛烷
‑2‑
基甲基)
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
(2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基甲基)
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
[(6
‑
氨基
‑2‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑2‑
基)甲基]
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
[[4
‑
(氨基甲基)
‑1‑
哌啶基]甲基]
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
[[4
‑
(2
‑
氨基乙基)
‑1‑
哌啶基]甲基]
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
[[4
‑
(2
‑
氨基乙酰基)哌嗪
‑1‑
基]甲基]
‑6‑
甲基
‑
吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,
5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2R,6S)
‑2‑
甲基
‑6‑
[(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基]吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2R,6S)
‑2‑
甲基
‑6‑
[[4
‑
(1
‑
哌啶基)
‑1‑
哌啶基]甲基]吗啉
‑4‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
腈；4
‑
[(2S,6R)
‑2‑
[(4
‑
氨基
‑1‑
哌啶基)甲基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘海侠，沈宏，朱伟，胡泰山，张志伟，F，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：