作为BCL-2抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及化合物、含有其的药物组合物、以及它们的制备方法,和其作为B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂的用途。所述化合物为式I所示的化合物，或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及所述化合物或含有其的组合物用于治疗或预防由BCL-2介导的相关疾病例如肿瘤的用途。2介导的相关疾病例如肿瘤的用途。2介导的相关疾病例如肿瘤的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为BCL-2抑制剂的杂环化合物


[0001]本专利技术涉及化合物、含有其的药物组合物和作为B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂的用途。更具体说，本专利技术提供了新的作为BCL-2抑制剂的化合物、含有这种化合物的药物组合物和应用所述化合物治疗或预防由BCL-2介导的相关疾病和功能障碍的用途，所述相关疾病例如肿瘤。本专利技术还涉及制备所述的化合物的方法。

技术介绍

[0002]BCL-2蛋白家族是细胞凋亡（也叫程序性细胞死亡）的核心调节机制之一，可以接收和传递内在胞内信号或外部环境应激信号，如营养或缺氧胁迫、DNA损伤、致癌基因过量激活、内质网应激胁迫等，主要在内在凋亡途径（Intrinsic pathway）中起主导作用。BCL-2（B-cell lymphoma-2）蛋白在1986年首次被发现，由BCL-2基因表达。BCL-2基因是一种原癌基因，其表达的蛋白称为BCL-2家族蛋白。人体中共有27个BCL-2家族的蛋白，按照功能和序列分析可分为3个亚类，第一亚类是拮抗细胞凋亡的，包括BCL-X
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、BCL-2、BCL-W、MCL-1、BFL-1,它们主要定位于线粒体上，保护线粒体免于逆境损伤；另两个亚类是促进细胞凋亡的，一亚类是线粒体损伤的最终执行者，包括BAX和BAK。其余都归于BH3亚类，可以直接感应各种不同细胞逆境胁迫信号。拮抗和促进细胞凋亡的蛋白之间相互作用的动态平衡以决定细胞的生死命运。拮抗细胞凋亡的BCL-2蛋白与肿瘤密切相关，约有50 %的肿瘤（如白血病、直肠癌、前列腺癌等）存在BCL-2家族蛋白异常过量表达，其中BCL-2活性异常在血液肿瘤中广泛存在。JAK-STAT、NFkB、UPP（ubiquitin-proteasome）等多个信号通路可以引起拮抗凋亡的BCL-2蛋白的过表达。
[0003]BCL-2家族拮抗凋亡蛋白的高表达与多种肿瘤的药物耐药性相关，如BCL-2拮抗凋亡蛋白的过表达能使肿瘤细胞逃避抗肿瘤药物引起的凋亡，从而引起药物耐药。有研究表明，抑制BCL-2家族蛋白可以抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤的转移（Benjamin, D. ; Isaac, J. et al.J. Clin. Oncol. 2008, 26(25), 4180）。因此，靶向抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白能抑制肿瘤的发生、发展和耐药。
[0004]尽管已经有20多种靶向BCL-2家族的小分子抑制剂的报导，但进入临床实验的寥寥无几，梯瓦的Obatoclax在26例接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）中只有1例获得部分应答，且有较强的神经毒性，于2013年终止了开发；艾伯维研发的Navitoclax(ABT-263)尽管在复发或难治性淋巴恶性肿瘤患者的I期剂量爬坡实验中，表现出50%的良好反应率，但同时也表现出非常强的BCL-X
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的靶向毒性：如血小板降低和严重贫血。艾伯维与罗氏联合开发的Venetoclax（ABT-199）是一种高选择性的BCL-2抑制剂（Andrew, J.; Joel, D. et al. Nature Medicine, 2013, 19(2), 202），在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、多发性骨髓瘤（MM）等的治疗中通过与Ibrutinib等的联合用药，客观缓解率（ORR）与完全缓解率（CR）都得到了极大提升(Valentin, R.; Grablow, S. et al. Blood, 2018, 132(12),1248)，但依然有白细胞与血小板减少、贫血、腹泻、头晕、疲劳、易感染等毒副作用，严重的毒副作用还包括肺炎、贫血、高烧等。因此有必要研发高活
性，低毒副作用的BCL-2选择性抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术涉及如下式I的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：其中：X0为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元亚杂环基；优选为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元亚杂环基；最优选为或，其中所述通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；X1为CR4或N；优选为CH或N；X2为-C(R5R6)-、-S(O)
m-、-S-、-O-或-N(R7)-；优选为-O-或-N(R7)-；最优选为-O-或-N(H)-；X3为任选取代的C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基，其中所述任选的取代基为卤素、氰基、氨基；优选为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基；进一步优选为C1-C4亚烷基或C3-C6亚环烷基；最优选为-CH
2-或X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、-SO2(C1-C8)烷基或-C(O)R
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；其中所述R
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为任选被C1-C8烷氧基、单-或二-(C1-C8)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基、卤素、氰基或硝基取代的C1-C8烷基，或3-8元环烷基；优选地，X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元饱和杂环基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)R
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；其中所述R
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为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)R
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；其中所述R
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为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；再进一步优选地，X4为任选取代的
4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或C(O)R
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；其中所述R
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为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；再进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：其中：X0为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元亚杂环基；优选为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元亚杂环基；最优选为或，其中所述通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；X1为CR4或N；优选为CH或N；X2为-C(R5R6)-、-S(O)
m-、-S-、-O-或-N(R7)-；优选为-O-或-N(R7)-；最优选为-O-或-N(H)-；X3为任选取代的C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基，其中所述任选的取代基为卤素、氰基、氨基；优选为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基；进一步优选为C1-C4亚烷基或C3-C6亚环烷基；最优选为-CH
2-或；X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、-SO2(C1-C8)烷基或-C(O)R
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为任选被C1-C8烷氧基、单-或二-(C1-C8)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基、卤素、氰基或硝基取代的C1-C8烷基，或3-8元环烷基；优选地，X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元饱和杂环基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)R
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；其中所述R
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为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)R
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；其中所述R
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为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；再进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或C(O)R
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；其中所述R
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为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；再进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)R
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；其中所述R
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为任选被C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C4烷基，或3-6元环烷基；最优选地，X4为为为；一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；优选地，R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C4烷砜基；最优选地，R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且在3位为硝基，在5位为氟；R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；优选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基；最优选自氢、直链或支链C1-C5烷基；R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；优选为任选取代的5-6元芳基，所述任选的取代基为C1-C4烷基、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷氧基；进一步优选为卤素取代的苯基；最优选为4-氯代苯基；R4为氢、卤素或C1-C6烷基；优选为氢、卤素或C1-C4烷基；最优选为氢；R5、R6各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；优选各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；R7为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；优选为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；进一步优选为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；最优选为氢；R8为C1-C4烷基、环丙基、C4烷基、环丙基、R9为氢、C1-C4烷基、R
10 为C1-C4烷基；m为1或2；n为1、2、3或4；优选为1或2。
2.权利要求1的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：X0为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元亚杂环基；X1为CR4或N；X2为-C(R5R6)-、-S(O)
m-、-S-、-O-或-N(R7)-；X3为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基；X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元饱和杂环基，所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)R
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；其中所述R
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为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；R4为氢、卤素或C1-C4烷基；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔祥龙，周超，郑之祥，
申请(专利权)人：南京天印健华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：