KRAS突变蛋白抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及KRAS突变蛋白抑制剂，所述的KRAS突变蛋白抑制剂的结构式如式(I)所示。此外，本发明专利技术还涉及含有所述抑制剂的组合物及其用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
KRAS突变蛋白抑制剂


[0001]本专利技术涉及一种KRAS突变蛋白抑制剂，含有所述抑制剂的组合物及其用途。

技术介绍

[0002]RAS代表着189个氨基酸单体球状蛋白质(分子量为21kDa)的种群，这些氨基酸单体球状蛋白质与质膜相关联并与GDP或GTP结合，并且RAS担当分子开关。当所述RAS包含受约束的GDP时，RAS处于静止或关闭位置并且是“不活跃的”。当细胞暴露于某种促进生长的刺激时，RAS被诱导将他们受约束的GDP转换为GTP。在与GTP结合的情形下，RAS被“打开”并且能够与其他蛋白(其“下游靶点”)相互作用并激活这些蛋白质。RAS蛋白本身具有一种内在的将GTP水解回GDP低能力，从而自身变成封闭状态。关闭RAS需要一种外源蛋白被称为GTPase激活蛋白(GAP)，该蛋白与RAS相互作用并且大大加快了GTP向GDP的转换。任何在RAS中影响着其与GAP相互作用或GTP转换回GDP的能力的突变将导致蛋白活化的延长，并因此传导至细胞以告知其持续生长和分裂的信号。由于这些信号导致细胞生长和分裂，过度激活的RAS信号最终会导致癌症。
[0003]在结构上，RAS蛋白包含一个负责RAS酶活性，鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTPase反应)的G结构域。它还包括一个称为CAAX盒的C末端延伸，该CAAX盒能够翻译后修饰并负责将蛋白质靶向到薄膜上。G结构域大小约为21-25kDa并且包含一个磷酸结合环(P-环)。P-环代表蛋白质中结合核苷酸的一个口袋，并且这是一个结构域的刚性部分，具有核苷酸结合和水解所必需的保守氨基酸残基(甘氨酸12，半胱氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有所谓的开关I区(残基30-40)和开关II区(残基60-76)，它们都是蛋白质的动态部分，因为动态部分是在固定状态和加载状态之间转换的。这种能力通常表示为“弹簧加载”机制。重要的相互作用是由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸酯形成的氢键，它们分别维持开关1区和开关2区的活性构象。GTP水解并释放出磷酸盐后，两者松弛成惰性的GDP构象。
[0004]RAS亚家族中最著名的成员是HRAS、KRAS和NRAS，主要是因为它们与许多类型的癌症有牵连。RAS基因的三种主要亚型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一者的突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。所有人类肿瘤中有约30％被发现在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中致癌突变的发生率要低得多(分别为8％和3％)。最常见的KRAS突变见于P-环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。
[0005]G12C是KRAS基因突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)频繁发生的。这种突变在约13％的癌症，约43％的肺癌，和几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。然而，用小分子靶向该基因具有挑战性。
[0006]因此，尽管在此领域取得了进展，但本领域中仍然需要改进化合物和治疗癌症的方法，例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS。本专利技术满足这一需要，并提供了其他相关优点。

技术实现思路

[0007]一方面，本专利技术提供一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体的盐、或其药学上可接受的阻转异构体的盐：
[0008][0009]其中，
[0010]每个L1在每次出现时独立地选自不存在、(CR5R6)
m
、C(＝O)、O、NR8、S、S(＝O)或S(＝O)2；
[0011]每个R1在每次出现时独立地选自-C
1-6
烷基、-C
2-6
烯基、-C
2-6
炔基、-C
6-10
芳基、-C
1-6
亚烷基、-C
1-6
亚烷基-C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-C
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-6元杂环基、-C
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)、-C
3-6
碳环基、-C
1-6
亚烷基-C
3-6
碳环基、每个A环在每次出现时独立地选自C
3-6
碳环或者3-6元杂环，每个B环在每次出现时独立地选自C
6-10
芳环或者5-10元杂芳环，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
11
或1、2、3、4、5或6个R
12
取代；
[0012]每个R
11
在每次出现时独立地选自-C
6-10
芳基、-C
1-6
亚烷基-C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-C
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-6元杂环基、-C
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)、-C
3-6
碳环基、-C
1-6
亚烷基-C
3-6
碳环基，每个R
11
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
12
取代；
[0013]每个R
12
在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-C
1-6
烷基、-C
2-6
烯基、-C
2-6
炔基、-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-6
杂烷基、-CN、-OR8、-C
1-6
亚烷基-OR8、-O-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、-SR8、-S-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、-NR8R9、-C
1-6
亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-C
3-6
碳环基、3-6元杂环基、-C
6-10
芳基、或5-10元杂芳基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R
12
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；
[0014]每个R2在每次出现时独立地选自卤素、-C
1-6
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体的盐、或其药学上可接受的阻转异构体的盐：其中，每个L1在每次出现时独立地选自不存在、(CR5R6)
m
、C(＝O)、O、NR8、S、S(＝O)或S(＝O)2；每个R1在每次出现时独立地选自-C
1-6
烷基、-C
2-6
烯基、-C
2-6
炔基、-C
6-10
芳基、-C
1-6
亚烷基、-C
1-6
亚烷基-C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-C
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-6元杂环基、-C
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)、-C
3-6
碳环基、-C
1-6
亚烷基-C
3-6
碳环基、每个A环在每次出现时独立地选自C
3-6
碳环或者3-6元杂环，每个B环在每次出现时独立地选自C
6-10
芳环或者5-10元杂芳环，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
11
或1、2、3、4、5或6个R
12
取代；每个R
11
在每次出现时独立地选自-C
6-10
芳基、-C
1-6
亚烷基-C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-C
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-6元杂环基、-C
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)、-C
3-6
碳环基、-C
1-6
亚烷基-C
3-6
碳环基，每个R
11
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
12
取代；每个R
12
在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-C
1-6
烷基、-C
2-6
烯基、-C
2-6
炔基、-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-6
杂烷基、-CN、-OR8、-C
1-6
亚烷基-OR8、-O-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、-SR8、-S-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、-NR8R9、-C
1-6
亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-C
3-6
碳环基、3-6元杂环基、-C
6-10
芳基、或5-10元杂芳基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R
12
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；每个R2在每次出现时独立地选自卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-6
杂烷基、-CN、-OR8、-C
1-6
亚烷基-(OR8)
1-3
、-NR8R9、-C
1-6
亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9或-C
3-6
碳环基，每个R2独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、C
1-6
烷基、-C
1-6
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；每个L3在每次出现时独立地选自不存在、(CR5R6)
m
、C(＝O)、O、NR8、S、S(＝O)或S(＝O)2；每个R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、-C
1-6
烷基、-C
2-6
烯基、-C
2-6
炔基、-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-6
杂烷基、-CN、-C
1-6
亚烷基-CN、-OR8、-C
1-6
亚烷基-OR8、-NR8R9、-C
1-6
亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C
1-6
亚烷基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C
1-6
亚
烷基-NR8C(＝O)R8、-SO2R8、-C
1-6
亚烷基-SO2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C
1-6
亚烷基-S(＝O)2NR8R9、-PO(R8)2、-C
1-6
亚烷基-PO(R8)2、-NR8SO2R9、-C
1-6
亚烷基-NR8SO2R9、-C
3-10
碳环基、-C
1-6
亚烷基-C
3-10
碳环基、3-10元杂环基、-C
1-6
亚烷基-(3-10元杂环基)、-C
6-10
芳基、-C
1-6
亚烷基-C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-C
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、-C
1-6
亚烷基-O-C
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、每个C环在每次出现时独立地选自C
3-6
碳环或3-6元杂环，每个D环在每次出现时独立地选自C
6-10
芳环或5-10元杂芳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
31
取代；每个R
31
在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-C
1-6
烷基、-C
2-6
烯基、-C
2-6
炔基、-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-6
杂烷基、-CN、-C
1-6
亚烷基-CN、-OR8、-C
1-6
亚烷基-OR8、-O-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、-NR8R9、-C
1-6
亚烷基-NR8R9、-O-C
1-6
亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C
1-6
亚烷基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C
1-6
亚烷基-NR8C(＝O)R8、-SO2R8、-C
1-6
亚烷基-SO2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C
1-6
亚烷基-S(＝O)2NR8R9、-PO(R8)2、-C
1-6
亚烷基-PO(R8)2、-C
3-6
碳环基、-C
1-6
亚烷基-C
3-6
碳环基、3-6元杂环基、-C
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)、-C
6-10
芳基、-C
1-6
亚烷基-C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-C
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)或-C
1-6
元杂芳基-O-C
1-6
元杂芳基-C
3-6
碳环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现的时候独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R
31
在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；每个L4在每次出现时独立地选自不存在、(CR5R6)
m
、C(＝O)、O、NR8、S、S(＝O)或S(＝O)2；每个R4在每次出现时独立地选自每个每个在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
42
取代；每个G1、G2、G3和G4在每次出现时独立地选自N或CR5；每个n1、n2、n3、n4、n5在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、5或6，前提是n1和n2不同时为0，n3和n4不同时为0；每个R
41
在每次出现时独立地选自
每个Q在每次出现时独立地选自C(＝O)、NR8C(＝O)、S(＝O)2或NR8S(＝O)2；选自＝或≡；每个R
4a
、R
4b
和R
4c
在每次出现时独立地选自不存在、卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-6
杂烷基、-CN、-OR8、-C
1-6
亚烷基-OR8、-NR8R9、-C
1-6
亚烷基-NR8R9、-NR
8-C
1-6
亚烷基-OR8、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C
1-6
亚烷基-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-C
3-6
碳环基、3-6元杂环基或-C
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)；每个R
4a
、R
4b
和R
4c
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9取代基取代；或R
4b
和R
4c
与它们共同连接的碳原子一起形成了C
3-10
碳环或3-10元杂环，或者R
4a
和R
4c
与它们分别连接的碳原子一起形成C
3-6
碳环或3-6元的杂环，每个杂环在每次出现时包含1、2或3个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，并且当选自＝时碳环或杂环可被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；或每个R
4a
不存在并且R
4b
和R
4c
中的一个不存在，R
4b
和R
4c
中的另一个选自氢、卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-6
杂烷基、-CN、-OR8、-C
1-6
亚烷基-OR8、-NR8R9、-C
1-6
alkylene-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C
1-6
亚烷基-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9或-C
3-10
碳环；当选自≡时，每个R
4a
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；每个R
42
在每次出现时独立地选择卤素、氧代、-C
1-6
烷基、-C
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-6
杂烷基、-C
2-6
烯基、-C
2-6
炔基、-OR8、-C
1-6
亚烷基-OR8、-NR8R9、-C
1-6
亚烷基-NR8R9、-CN、-C
1-6
亚烷基-CN、-C(＝O)R8、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C
1-6
亚烷基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C
1-6
亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C
1-6
alkylene-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-C
1-6
亚烷基-S(＝O)2NR8R9或-C
3-6
碳环；每个R
42
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；或两个R
42
与它们共同或分别连接的原子一起形成C
3-6
碳环或3-6元杂环，每个杂环独立地包含1、2或3个选自N或O的杂原子，每个R
42
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C
1-6
烷基、-C
1-6
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；每个R5和R6在每次出现时独立地选自氢、卤素、-C
1-6
烷基、-C
2-6
烯基、-C
2-6
炔基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9或-C
3-6
碳环；每个R
5 and R6在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氧代、-C
1-6
烷基、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；每个R8和R9在每次出现时独立地选自氢、-C
1-6
烷基或-C
3-6
碳环；
m选自0、1、2、3、4、5或6；r选自0、1、2、3、4、5或6。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体的盐、或其药学上可接受的阻转异构体的盐，其中每个L1在每次出现时独立地选自不存在或(CR5R6)
m
；每个L1中的R5和R6在每次出现时独立地选择氢或甲基、乙基、丙基或异丙基；L1中的m选自1、2或3；优选地，每个L1在每次出现时独立地选自不存在。3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体的盐、或其药学上可接受的阻转异构体的盐，其中，每个R1在每次出现时独立地选自-C
1-3
烷基、-C
2-3
烯基、-C
2-3
炔基、-C
6-10
芳基、-C
1-3
亚烷基-C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-C
1-3
亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-6元杂环基、-C
1-3
亚烷基-(3-6元杂环基)、-C
3-6
碳环、-C
1-3
亚烷基-C
3-6
碳环、每个A环在每次出现时独立地选自C
3-6
碳环或3-6元杂环，每个B环在每次出现时独立地选自C
6-10
芳环或5-10元杂芳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，每个R1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
11
或1、2、3、4、5或6个R
12
取代；优选地，每个R1在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、萘基、-亚甲基-C
6-10
芳基、-亚乙基-C
6-10
芳基、-亚丙基-C
6-10
芳基、-异亚丙基-C
6-10
芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-亚乙基-(5-10元杂芳基)、-亚丙基-(5-10元杂芳基)、-异亚丙基-(5-10元杂芳基)、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、-亚甲基-(3-6元杂环基)、-亚乙基-(3-6元杂环基)、-亚丙基-(3-6元杂环基)、-异亚丙基-(3-6元杂环基)、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-亚甲基-C
3-6
碳环基、-亚乙基-C
3-6
碳环基、-亚丙基-C
3-6
碳环基、-异亚丙基-C
3-6
碳环基、每个A环在每次出现时独立地选自3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个B环在出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元杂芳环、9元杂芳环或10元杂芳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，每个R1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
11
或1、2、3、4、5或6个R
12
取代；优选地，每个R1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基或每个A环在每次出现时独立地选自5元碳环、6元碳环、5元杂环或6元杂环，每个B环在出现时独立地选自苯基、5元杂芳环或6元杂芳环，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，每个R1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
11
或1、2、3、4、5或6个R
12
取代；优选地，每个R1在每次出现时独立地选自苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢恶唑[4,5-b]苯基、2,3-二氢恶唑[4,5-b]吡啶基或1,2-二氢异喹啉，每个R1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
11
或1、2、3、4、5或6个R
12
取代；
优选地，每个R
11
在每次出现时独立地选自-C
6-10
芳基、-C
1-3
亚烷基-C
6-10
芳基、5-10元杂芳环、-C
1-3
亚烷基-(5-10元杂芳环)、3-6元杂环、-C
1-3
亚烷基-(3-6元杂环)、-C
3-6
碳环或-C
1-3
亚烷基-C
3-6
碳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，每个R
11
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
12
取代；优选地，每个R
11
在每次出现时独立地选自苯基、萘基、-亚甲基-C
6-10
芳基、-亚乙基-C
6-10
芳基、-亚丙基-C
6-10
芳基、-异亚丙基-C
6-10
芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-亚乙基-(5-10元杂芳基)、-亚丙基-(5-10元杂芳基)、-异亚丙基-(5-10元杂芳基)、3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、-亚甲基-(3-6元杂环)、-亚乙基-(3-6元杂环)、-亚丙基-(3-6元杂环)、-异亚丙基-(3-6元杂环)、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-亚甲基-C
3-6
碳环基、-亚乙基-C
3-6
碳环基、-亚丙基-C
3-6
碳环基或-异亚丙基-C
3-6
碳环基，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N或O的杂原子；每个R
11
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
12
取代；优选地，每个R
11
在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N或O的杂原子；每个R
11
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
12
取代；优选地，每个R1选自：选自：每个R1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
12
取代；优选地，每个R
12
在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、氧代、-C
1-3
烷基、-C
2-3
烯基、-C
2-3
炔基、-C
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-3
杂烷基、-CN、-OR8、-C
1-3
亚烷基-OR8、-O-C
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、-SR8、-S-C
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、-NR8R9、-C
1-3
亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、-C
3-6
碳环基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；每个R
12
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、-C
1-3
烷基、-C
1-3
烷氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；每个在R
12
中的R8和R9在每次出现的时候独立地选自氢或-C
1-3
烷基；优选地，每个R
12
在每次出现时独立地选自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-亚甲基-(卤素)
1-3
、-亚乙基-(卤素)
1-3
、
–
亚丙基-(卤素)
1-3
、杂乙基、杂丙基、-CN、-OR8、-亚甲基-OR8、-亚乙基-OR8、-亚丙基-OR8、-O-亚甲基-(卤素)
1-3
、-O-亚乙基-(卤素)
1-3
、-O-亚丙基-(卤素)
1-3
、-SR8、-S-亚甲基-(卤素)
1-3
、-S-亚乙基-(卤素)
1-3
、-S-亚丙基-(卤素)
1-3
、-NR8R9、-亚甲基-NR8R9、-亚乙基-NR8R9、-亚丙基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-S(＝O)2NR8R9、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、苯基、5元杂
芳基或6元杂芳基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，每个R
12
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8或-S(＝O)2NR8R9的取代基取代；每个在R
12
中的R8和R9在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；优选地，每个R
12
在每次出现时独立地选自-F、-Cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-SH、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCHF2、-SCF3、-SCH2CH2F、-SCH2CHF2、-SCH2CF3、-SCH2CH2CH2F、-SCH2CH2CHF2、-SCH2CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1或2个选自N或O的杂原子，每个R
12
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)或-S(＝O)2N(CH3)2的取代基取代；优选地，每个R
12
在每次出现时独立地选自-F、-Cl、＝O、-CH3、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-CONH2、-SONH2、优选地，每个R1选自：
CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；每个R2独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基,丙基,异丙基,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)或-S(＝O)2N(CH3)2的取代基取代；优选地，每个R2在每次出现时独立的选自氢、-F、-Cl、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；优选地，r选自0、1或2；优选地，r选自0。5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体的盐、或其药学上可接受的阻转异构体的盐，其中，每个L3在每次出现时独立的选自不存在、(CR5R6)
m
、C(＝O)、O、NR8或S；在L3中的每个R5和R6在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；在L3中的m选自1、2或3；在L3中的R8选自氢或甲基；优选地，每个L3在每次出现时独立的选自不存在C(＝O)、O、NH或S。6.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体的盐、或其药学上可接受的阻转异构体的盐，其中，每个R3在每次出现时独立的选自氢、-F、-Cl、-Br、-C
1-4
烷基、-C
2-4
烯基、-C
2-4
炔基、-C
1-4
亚烷基-(卤素)
1-3
、C
2-4
杂烷基、-CN、-C
1-4
亚烷基-CN、-OR8、-C
1-4
亚烷基-OR8、-NR8R9、-C
1-4
亚烷基-NR8R9、-C(＝O)R8、-C
1-4
亚烷基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-C
1-4
亚烷基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C
1-4
亚烷基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C
1-4
亚烷基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-C
1-4
亚烷基-NR8C(＝O)R8、-SO2R8、-C
1-4
亚烷基-SO2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C
1-4
亚烷基-S(＝O)2NR8R9、-PO(R8)2、-C
1-4
亚烷基-PO(R8)2、-NR8SO2R9、-C
1-4
亚烷基-NR8SO2R9、-C
3-10
碳环基、-C
1-4
亚烷基-C
3-10
碳环基、3-10元杂环基、-C
1-4
亚烷基-(3-10元杂环基)、-C
6-10
芳基、-C
1-4
亚烷基-C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-C
1-4
亚烷基-(5-10元杂芳基)、-C
1-2
亚烷基-O-C
1-2
亚烷基-(5-10元杂芳基)、每个C环在每次出现时独立地选自C
3-6
碳环或3-6元杂环，每个D环在每次出现时独立地选自苯基或5-6元杂芳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立的包含1、2或3个选自N、O或S(＝O)2的杂原子，每个R3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个R
31
取代；在R3中的R8或R9在每次出现时独立地选自氢、或-C
1-3
烷基或-C
3-6
碳环基；优选地，每个R3在每次出现时独立的选自氢、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙
烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、-亚甲基-(卤素)
1-3
、-亚乙基-(卤素)
1-3
、-亚丙基-(卤素)
1-3
、-亚丁基-(卤素)
1-3
、杂乙基、杂丙基、杂丁基、-CN、-亚甲基-CN、-亚乙基-CN、-亚丙基-CN、-亚丁基-CN、-OR8、-亚甲基-OR8、-亚乙基-OR8、-亚丙基-OR8、-亚丁基-OR8、-NR8R9、-亚甲基-NR8R9、-亚乙基-NR8R9、-亚丙基-NR8R9、-亚丁基-NR8R9、-C(＝O)R8、-亚甲基-C(＝O)R8、-亚乙基-C(＝O)R8、-亚丙基-C(＝O)R8、-亚丁基-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-亚甲基-C(＝O)OR8、-亚乙基-C(＝O)OR8、-亚丙基-C(＝O)OR8、-亚丁基-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-亚甲基-OC(＝O)R8、-亚乙基-OC(＝O)R8、-亚丙基-OC(＝O)R8、-亚丁基-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-亚甲基-C(＝O)NR8R9、-亚乙基-C(＝O)NR8R9、-亚丙基-C(＝O)NR8R9、-亚丁基-C(＝O)NR8R9、-NR8C(＝O)R8、-亚甲基-NR8C(＝O)R8、-亚乙基-NR8C(＝O)R8、-亚丙基-NR8C(＝O)R8、-亚丁基-NR8C(＝O)R8、-SO2R8、-亚甲基-SO2R...

【专利技术属性】
技术研发人员：李阿敏，李素静，王鹏，党超杰，刘丹，
申请(专利权)人：北京加科思新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：