【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制多种形式的k-ras蛋白(包括k-ras野生型和k-ras突变型)活性的化合物、包含其组合物及其使用方法。
技术介绍
1、kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(“k-ras”)是一种小型gtp酶且是ras癌基因家族的成员。k-ras充当非活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间循环的分子开关，将从多种酪氨酸激酶接收到的上游细胞信号转导至下游效应器，以调节多种过程，包括细胞增殖。k-ras的异常表达占所有癌症的约20％，且可稳定gtp结合的致癌的k-ras突变导致k-ras的组成型激活。k-ras一级氨基酸序列密码子12、13、61和其他位置的k-ras突变存在于88％的所有胰腺腺癌患者、50％的所有结直肠腺癌患者和32％的肺腺癌患者中。最近的一篇出版物还表明，野生型k-ras抑制可能是治疗k-ras野生型依赖性癌症的可行治疗策略。
2、等位基因特异性k-ras g12c抑制剂，例如sotorasib(amg510)或adagrasib(mrtx849)，目前正在改变k-rasg12c突变非小细胞肺癌和结直肠癌患者的治疗模式。解决以前难以捉摸的k-ras等位基因的成功推动了所有k-ras突变体的药物发现工作。多种k-ras抑制剂有潜力解决广泛的患者群体问题，包括k-ras g12c、k-ras g12d、k-ras g12v、k-ras g13d、k-ras g12r、k-ras g12s、k-ras g12a、k-ras q61h突变体和k-ras野生型扩增的癌症。
3、因此，
技术实现思路
1、本申请提供式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
2、
3、其中，各变量的定义如下。
4、本申请还提供了药物组合物，其包含如本申请定义的治疗有效量的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，和药学上可接受的赋形剂。
5、本申请还提供了治疗受试者中的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用如本申请定义的治疗有效量的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其缀合形式、或药物组合物。
6、本申请还提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括(a)确定该癌症是否与k-ras g12c、k-ras g12d、k-ras g12v、k-ras g13d、k-ras g12r、k-rasg12s、k-ras g12a、k-ras q61h突变和/或k-ras野生型扩增相关；且(b)如果是，向有需要的受试者施用治疗有效量的如本申请定义的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其缀合形式、或药物组合。
7、本申请还提供用于治疗的如本申请定义的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘化分子、其缀合形式、或药物组合物。
8、本申请还提供用作药物的如本申请定义的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘化分子、其缀合形式、或药物组合物。
9、本申请还提供用于治疗癌症的方法中的如本申请定义的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘化分子、其缀合形式、或药物组合物。
10、本申请还提供如本申请定义的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其缀合形式、或药物组合物用于治疗癌症的用途。
11、本申请还提供如本申请定义的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其缀合形式、或药物组合物在用于制造用于治疗癌症的药物中的用途。
12、本申请还提供了制备本申请定义的式(i)化合物的方法。
13、本申请还提供了用于制备本申请定义的式(i)化合物的中间体。
14、详细说明
15、本申请提供如下公开：
16、[1].式(i)的化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
17、
18、其中，
19、x1选自cr3或n；
20、r3选自氢、氘、卤素、-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-cn、氧代、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-oh、-o(c1-6烷基)、-sh、-s(c1-6烷基)、-s(＝o)(c1-6烷基)、-s(＝o)2(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-c(＝o)oh、-c(＝o)(oc1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c1-6烷基)、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(c1-6烷基)、-s(＝o)2n(c1-6烷基)2、-nhs(＝o)2(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)s(＝o)2(c1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元环烯基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2或3个r3a取代；
21、每个r3a在每次出现时独立地选自氘、卤素、-c1-3烷基、卤代c1-3烷基、卤代c1-3烷氧基、-c2-3烯基、-c2-3炔基、-cn、氧代、-nh2、-nh(c1-3烷基)、-n(c1-3烷基)2、-oh、-o(c1-3烷基)、-sh、-s(c1-3烷基)、-s(＝o)(c1-3烷基)、-s(＝o)2(c1-3烷基)、-c(＝o)(c1-3烷基)、-c(＝o)oh、-c(＝o)(oc1-3烷基)、-oc(＝o)(c1-3烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c1-3烷基)、-c(＝o)n(c1-3烷基)2、-nhc(＝o)(c1-3烷基)、-n(c1-3烷基)c(＝o)(c1-3烷基)、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(c1-3烷基)、-s(＝o)2n(c1-3烷基)2、-nhs(＝o)2(c1-3烷基)、-n(c1-3烷基)s(＝o)2(c1-3烷基)、3-6元环烷基、3-6元本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，X1是N。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，X1是CR3。
4.根据权利要求1或3所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自-H、氘、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CN、-COOH、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHCH3、-
5.根据权利要求1、3或4任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，R3选自-H、氘、-F、-Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-S-CF3或
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，其中X2是O、S、NH或NCH3。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，X3选自CR71R72或O。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，(R71和R72)各自独立地选自氢、氘、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、-CN、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-S-CH3、-S-CHF2、-S-CF3、
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，n1、n4和n5分别为1，或n1和n4分别为1且n5为0。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，n2和n3分别为1，或n3为0且n2为2，或n3为0且n2为1，或n3为1且n2为0，或n3是0并且n2是0。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个RS0在每次出现时独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OH、-O(C1-6烷基)、-SH、-S(C1-6烷基)、-S(卤代C1-6烷基)、-S(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2(C1-6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(OC1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-NO2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-6...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式：
2.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，x1是n。
3.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，x1是cr3。
4.根据权利要求1或3所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，r3选自-h、氘、-f、-cl、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-cn、-cooh、-ch2oh、-oh、-och3、-och2ch3、-cf3、-chf2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2oh、-ch2ch2oh、-sh、-s-ch3、-s-chf2、-s-cf3、-ch2sh、-ch2ch2sh、-ch＝ch2、-c≡ch、-chch＝ch2、-ocf3、-ochf2、-c(＝o)nh2、-c(＝o)och3、
5.根据权利要求1、3或4任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，r3选自-h、氘、-f、-cl、-ch3、-ch(ch3)2、-cf3、-s-cf3或
6.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，其中x2是o、s、nh或nch3。
7.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，x3选自cr71r72或o。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，(r71和r72)各自独立地选自氢、氘、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-f、-cl、-cn、-ch2oh、-oh、-och3、-och2ch3、-cf3、-chf2、-s-ch3、-s-chf2、-s-cf3、
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，n1、n4和n5分别为1，或n1和n4分别为1且n5为0。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，n2和n3分别为1，或n3为0且n2为2，或n3为0且n2为1，或n3为1且n2为0，或n3是0并且n2是0。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，每个rs0在每次出现时独立地选自氘、卤素、-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-cn、氧代、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-oh、-o(c1-6烷基)、-sh、-s(c1-6烷基)、-s(卤代c1-6烷基)、-s(＝o)(c1-6烷基)、-s(＝o)2(c1-6烷基)、-c(＝o)h、-c(＝o)(c1-6烷基)、-c(＝o)oh、-c(＝o)(oc1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-no2、-c(＝o)nh(c1-6烷基)、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(c1-6烷基)、-s(＝o)2n(c1-6烷基)2、-nhs(＝o)2(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)s(＝o)2(c1-6烷基)、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1、2或3个r1a取代；
12.根据权利要求1-11中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物选自说明书中所示的表1的结构式。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-y-r2部分选自
14.根据权利要求1-13中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物为式(ii)：
15.根据权利要求1-14中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-y-r2部分或选自
16.根据权利要求1-15中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，-y-r2部分或选自
17.根据权利要求1-16中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，的部分选自说明书中所示的表2中的任一部分。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，的部分选自
19.根据权利要求1-18中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，所述化合物选自说明书中所示的表3的结构式。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可接受的盐、立体异构体的药学上可接受的盐、阻转异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其缀合形式，其中，r4选自说明书中所示的表4中的任意一个部分；
21.根据权利要求1-20中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、阻转异构体、其药学上可...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨红伟，马存波，高攀亮，韩慧峰，王鹏，李润泽，张炜，刘晓宇，王燕萍，龙伟，
申请(专利权)人：北京加科思新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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