【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(i)的新型四氢喹啉和衍生物：其中基团a、r1、r3和r4具有权利要求和说明书中给出的含义，所述化合物和衍生物可以用作smarca结合剂和/或用于制备蛋白水解靶向嵌合体(protac)。本专利技术进一步涉及此类protac和衍生物；它们作为smarca降解剂的用途；含有这种protac的药物组合物及其医学用途，尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。
技术介绍
1、经典的小分子药物与其靶蛋白结合以调节其活性，在大多数情况下抑制所述靶蛋白。相比之下，蛋白水解靶向嵌合体(protac)与其靶蛋白结合，导致它们降解。protac是由以下组成的有三部分的分子：与要降解的蛋白质结合的部分、与e3泛素连接酶结合的第二部分和接头。每当形成由药物靶标、protac和连接酶组成的三聚体复合物时，连接酶与靶标的紧密接近导致靶蛋白泛素化。然后靶蛋白上的多泛素链被蛋白酶体识别并且靶蛋白被降解(collins等人,2017；hughes和ciulli,2017；toure和crews,2016)。
2、与经典小分子药物相比，protac以亚化学计量性质驱动降解功能，因此实现功效需要的系统暴露更低(bondeson等人,2015；winter等人,2015)。由于所形成的三元复合物的蛋白质-蛋白质相互作用界面的互补性差异，已显示protac展现出比靶配体本身更高程度的对蛋白质降解的选择性(bondeson等人,2018；gadd等人,2017；nowak等人,2018；zengerle等人,2015)。此外，prota
3、baf(swi/snf)染色质重塑复合物的atp依赖性活性影响核小体在dna上的定位，从而影响与染色质结构相关的许多细胞过程，包括转录、dna修复和有丝分裂期间染色体的解连环(kadoch和crabtree,2015；st pierre和kadoch,2017)。在人类癌症中，baf复合物的几个亚基反复突变，合计占至少一个baf复合物亚基发生突变的人类肿瘤的大约20％。所述复合物含有两个互斥的atp酶：smarca2和smarca4。
4、smarca4是在几种肿瘤适应症(包括肺、肝和结肠)中反复突变的亚基之一。突变不聚集在蛋白质的特定部分中，并且因此被推测为主要功能丧失事件(hodges等人,2016；kadoch等人,2013；shain和pollack,2013；st pierre和kadoch,2017)。虽然smarca4在实体瘤中充当肿瘤抑制剂，但是smarca4在急性髓系白血病(aml)中的作用明显不同，使得需要维持致癌转录程序并且驱动增殖(shi等人,2013)。已经提出了对smarca2活性的选择性抑制作为针对smarca4突变癌症的治疗概念(hoffman等人,2014；oike等人,2013；wilson等人,2014)。
5、已经报道了靶向smarca2和smarca4的布罗莫结构域(smarca2/smarca4bd)的小分子配体(gerstenberger等人,2016；hoffman等人,2014；sutherell等人,2016,lu等人,2018；wo 2016/138114)。
6、还报道了降解smarca2和/或smarca4的protac(farnaby等人,2019和wo 2020/078933)。这些protac对一种atp酶的选择性不超过另一种。
7、参考文献
8、bondeson,d.p.等人(2015).catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule protacs.nature chemical biology 11,611。
9、bondeson,d.p.等人(2018).lessons in protac design from selectivedegradation with a promiscuous warhead.cell chemical biology 25,78-87.e75。
10、collins,i.等人(2017).chemical approaches to targeted proteindegradation through modulation of the ubiquitin-proteasome pathway.biochem j474,1127-1147。
11、farnaby,w.等人(2019).baf complex vulnerabilities in cancerdemonstrated via structure-based protac design.nature chemical biology 15,672-680。
12、gadd,m.s.等人(2017).structural basis of protac cooperativerecognition for selective protein degradation.nature chemical biology 13,514-521。
13、gechijian,l.n.等人(2018).functional trim24 degrader via conjugationof ineffectual bromodomain and vhl ligands.nature chemical biology 14,405-412。
14、gerstenberger,b.s.等人(2016).identification of a chemical probe forfamily viii bromodomains through optimization of a fragment hit.journal ofmedicinal chemistry 59,4800-4811。
15、hodges,c.等人(2016).the many roles of baf(mswi/snf)and pbaf complexesin cancer.cold spring harb perspect med 6。
16、hoffman,g.r.等人(2014).functional epigenetics approach identifiesbrm/smarca2as a critical synthetic lethal target in brg1-deficientcancers.proceedings of the national academy of sciences 111,3128-3133。
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自：氢、氟、-OCH3、
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4选自：乙基、或其盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物选自：
6.一种式(II)的化合物：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3选自：
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中：
9.一种缀合物，所述缀合物包含：
10.一种式(III)的化合物：
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中L选自：
13.根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，所述缀合物或化合物选自：
14.根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作药剂。
15.根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10
16.根据权利要求15所述的用于所述用途的缀合物、化合物或药学上可接受的盐，其中所述缀合物、化合物或药学上可接受的盐与至少一种其他药理学活性物质组合施用。
17.一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述缀合物、化合物或药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质组合施用。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r2选自：氢、氟、-och3、
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r4选自：乙基、或其盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物选自：
6.一种式(ii)的化合物：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中r3选自：
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中：
9.一种缀合物，所述缀合物包含：
10.一种式(iii)的化合物：
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中l选自：
13.根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，所述缀合物或化合物选自：
14.根据权利要求9所述的缀合物或根据权利要求10至...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·西尤利，E·迪尔斯，W·法纳比，P·格莱布，C·科芬克，S·施特尔，N·特雷纳，H·魏因斯塔布尔，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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