【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容的实施方案至少包括分子生物学、细胞生物学、细胞疗法和医学(包括心脏医学)的领域。
技术介绍
0、专利技术背景
1、尽管有医学和外科手术革新，但是心脏疾病仍然是世界上的第一死因。鉴于在心肌梗死后心脏的差的再生能力和心肌细胞的不可逆损失，通过形成诱导型多能干细胞或刺激直接细胞重编程来替换心肌细胞是潜在的具有巨大前景的治疗策略。这两种技术都根植于这样的想法，即在梗塞的心肌膜内的内源成纤维细胞可以被重编程为功能性心肌细胞。几个机构已报道了，转录因子(尤其是gata4、mef2c和tbx5)的混合物可以用于在体外将成纤维细胞重编程为心肌细胞。然而，在实施这种疗法中的主要障碍是低的重编程效率。
2、本公开内容对于本领域中对心脏组织的高效和有效修复的盼望已久的需求提供了解决办法。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本公开内容的实施方案包括用于治疗任何与哺乳动物心脏相关的医学状况的方法和组合物。在特别的实施方案中，本公开内容涉及用影响心脏中的内源细胞或组织的治疗性组合物治疗一种或多种心脏医学状况。在特别的实施方案中，向有此需要的个体提供疗法，例如当所述个体由于心脏医学状况或其风险而具有对于内源心脏组织的原位或体内疗法的需求时。在特别的实施方案中，所述个体具有来自心脏医学状况的心脏细胞或心脏组织损伤。
2、在特别的实施方案中，在所述个体中将某些组合物原位或体内递送至细胞允许心肌细胞的再生，这通过允许将内源非心肌细胞细胞重编程以成为心肌细胞来
3、在本公开内容的特别的实施方案中，p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)增加心脏细胞(例如成纤维细胞)转分化为心肌细胞的效率。如在本文中所描述的，提供p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)是一种新型治疗干预，其允许以更高的效率将成纤维细胞(例如)重编程为心肌细胞。提供p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)是一种独特的干预，其是一种用于治疗任何心脏医学状况(包括心力衰竭)的临床相关疗法。
4、在特别的实施方案中，任何p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)，和/或一种或多种心脏细胞重编程因子，和/或一种或多种染色质去稳定剂，和/或一种或多种抗纤维化试剂，和/或一种或多种血管生成因子相互协同地起作用并且被提供给有此需要的个体，无论它们是否在与p63-tid相同的组合物中或者在与p63-tid相同的时间处提供。
5、在特别的实施方案中，有此需要的个体接受一种或多种抗纤维化试剂，例如一种或多种抗-snail试剂(例如，sirna、抗体、小分子例如itd-1等)。
6、在一些实施方案中，存在心脏细胞的体内重编程的方法，所述方法包括向个体的心脏提供治疗有效量的一种或多种组合物的步骤，其中所述一种或多种组合物包含p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)。
7、在本公开内容的实施方案中，方法包括向所述个体提供有效量的一种或多种心脏细胞重编程因子的步骤，所述心脏细胞重编程因子可以为多肽、肽、核酸或其混合物。在特别的实施方案中，所述一种或多种心脏细胞重编程因子为hand2、心肌素、gata4、mef2c、tbx5、中胚层后部蛋白1(mesp1)、mir-133、mir-1、oct4、klf4、c-myc、sox2、brachyury、nkx2.5、ets变体2(ets2；也称为etv2)、vegf、esrrg、mrtf-a、myod、zfpm2、mir-590、mir-208、mir-499或其组合。在某些实施方案中，所述一种或多种心脏细胞重编程因子为hand2和心肌素之一或两者的核酸或多肽。在一些情况下，所述hand2和心肌素之一或两者的核酸或多肽与p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)在相同或不同的组合物中。在特别的实施方案中，所述一种或多种组合物包含p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)和hand2的核酸，p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)和心肌素的核酸，和/或p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)、hand2和心肌素的核酸。
8、在某些实施方案中，p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)在所述一种或多种心脏细胞重编程因子之前提供。在所述方法的特别的实施方案中，向所述个体提供有效量的一种或多种染色质去稳定剂。在特别的实施方案中，在向所述个体提供p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)之前向所述个体提供所述一种或多种染色质去稳定剂。在一些实施方案中，在向所述个体提供p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)之前向所述个体提供所述一种或多种染色质去稳定剂，并且在向所述个体提供所述一种或多种心脏细胞重编程因子之前向所述个体提供p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)。
9、在某些实施方案中，所述心脏细胞为成纤维细胞、内皮细胞、成肌细胞、祖细胞、干细胞、肌成纤维细胞或其组合。所述心脏细胞可以为分裂性细胞或非分裂性细胞。
10、在特别的实施方案中，所述p63-tid(或者其功能性片段和/或功能性衍生物)包含核酸，并且所述核酸被包含在一种或多种载体上。一种或多种心脏细胞重编程因子可以包含核酸，并且所述核酸可以被包含在一种或多种载体上。在特别的实施方案中，一种或多种染色质去稳定剂包含核酸，并且所述核酸被包含在一种或多种载体上。在一些实施方案中，所述核酸被包含在分开的载体上或在相同的载体上。在某些情况下，所述载体为病毒载体或非病毒载体，例如纳米颗粒、质粒、脂质体或其组合。在特别的实施方案中，所述病毒载体为腺病毒、慢病毒、逆转录病毒、腺伴随病毒载体，或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.组合物，所述组合物包含重组蛋白质和/或编码其的重组核酸，所述重组蛋白质由或基本上由p63-反式激活抑制结构域(p63-TID)多肽或者其功能性衍生物和/或功能性片段组成；其中所述p63-TID多肽包含下述序列、基本上由下述序列组成、由下述序列组成或者为下述序列：与SEQ ID NO:1至少或正好70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％同一的序列。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述p63-TID多肽包含下述序列、由下述序列组成或者基本上由下述序列组成：SEQ ID NO:1的序列。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述多肽被包含在药学上可接受的载剂中。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述其功能性衍生物或片段包含相比于SEQ ID NO:1而言1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或者更多个氨基酸改变。<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.组合物，所述组合物包含重组蛋白质和/或编码其的重组核酸，所述重组蛋白质由或基本上由p63-反式激活抑制结构域(p63-tid)多肽或者其功能性衍生物和/或功能性片段组成；其中所述p63-tid多肽包含下述序列、基本上由下述序列组成、由下述序列组成或者为下述序列：与seq id no:1至少或正好70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％同一的序列。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述p63-tid多肽包含下述序列、由下述序列组成或者基本上由下述序列组成：seq id no:1的序列。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述多肽被包含在药学上可接受的载剂中。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述其功能性衍生物或片段包含相比于seq id no:1而言1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或者更多个氨基酸改变。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述其功能性衍生物和/或功能性片段包含seq id no:1的n-末端截短。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述截短不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60个氨基酸，或者其中所述截短为至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60个氨基酸。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述其功能性衍生物和/或功能性片段包含seq id no:1的c-末端截短。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述截短不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60个氨基酸，或者为至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60个氨基酸。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述其功能性衍生物和/或功能性片段包含seq id no:1中的内部缺失。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述内部缺失不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60个氨基酸，或者为至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60个氨基酸。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述p63-tid功能性衍生物和/或片段可以包含与seq id no:1至少或正好70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％同一的序列。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述多肽是经标记的。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述氨基酸中的一个或多个包含翻译后修饰。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、泛素化、酰化、甲基化或其组合。
15.组合物，所述组合物包含一种或多种重组核酸，其中所述核酸编码根据权利要求1-14中任一项所述的多肽或者其功能性衍生物和/或功能性片段。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述核酸为dna。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述核酸为rna。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中所述核酸被包含在一种或多种病毒载体中。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述病毒载体为慢病毒载体。
20.根据权利要求18所述的组合物，其中所述病毒载体为腺病毒载体。
21.根据权利要求18所述的组合物，其中所述病毒载体为腺伴随病毒(aav)病毒载体。
22.根据权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中所述核酸被包含在非病毒载体中。
23.根据权利要求15-22中任一项所述的组合物，其中所述核酸被包含在药学上可接受的载剂中。
24.组合物，所述组合物包含一种或多种核酸载体，所述载体包含根据权利要求1-23中任一项所述的组合物，和任选地包含一种或多种心脏细胞重编程因子。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中包含根据权利要求1-23中任一项所述的组合物的载体与包含一种或多种心脏细胞重编程因子的载体是相同的载体。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中包含根据权利要求1-23中任一项所述的组合物的载体与包含一种或多种心脏细胞重编程因子的载体是不同的载体。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的组合物，其进一步包含有包含一种或多种染色质去稳定剂的载体。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中包含根据权利要求1-27中任一项所述的组合物的载体与包含一种或多种染色质去稳定剂的载体是相同的载体。
29.根据权利要求27所述的组合物，其中包含根据权利要求1-28中任一项所述的组合物和包含一种或多种心脏细胞重编程因子的载体与包含一种或多种染色质去稳定剂的载体是相同的载体。
30.根据权利要求27所述的组合物，其中包含根据权利要求1-27中任一项所述的组合物和包含一种或多种心脏细胞重编程因子的载体与包含一种或多种染色质去稳定剂的载体是不同的载体。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含编码hand2和心肌素之一或两者的核酸。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含编码hand2的核酸。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含编码心肌素的核酸。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含编码hand2和心肌素的核酸。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的组合物，其包含一种或多种抗纤维化试剂。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含编码hand2、心肌素和etv2和/或vegf的核酸。
37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述etv2和/或vegf是经由一种或多种病毒载体可递送的。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述病毒载体为慢病毒载体、腺病毒载体、腺伴随病毒载体或逆转录病毒载体。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述病毒载体为腺病毒载体。
40.试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1-39中任一项所述的组合物，所述组合物被容纳在合适的容器中。
41.心脏细胞的体内重编程的方法，所述方法包括向个体的心脏提供治疗有效量的一种或多种组合物的步骤，其中所述一种或多种组合物包含根据权利要求1-39中任一项所述的组合物。
42.治疗心脏状况的方法，所述方法包括向个体的心脏提供治疗有效量的一种或多种组合物的步骤，其中所述一种或多种组合物包含根据权利要求1-39中任一项所述的组合物。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其进一步包括向所述个体提供有效量的一种或多种心脏细胞重编程因子的步骤。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述一种或多种心脏细胞重编程因子为多肽、肽或核酸。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述一种或多种心脏细胞重编程因子为hand2、心肌素、gata4、mef2c、tbx5、中胚层后部蛋白1(mesp1)、mir-133、mir-1、oct4、klf4、c-myc、sox2、brachyury、nkx2.5、ets2、esrrg、mrtf-a、myod、zfpm2或其组合。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的方法，其中所述一种或多种心脏细胞重编程因子为hand2和心肌素之一或两者的核酸或多肽。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述hand2和心肌素之一或两者的核酸和/或多肽与根据权利要求1-39中任一项所述的组合物处于相同的组合物中。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述hand2和心肌素之一或两者的核酸和/或多肽与根据权利要求1-39中任一项所述的组合物处于不同的组合物中。
49.根据权利要求43-48中任一项所述的方法，其中所述一种或多种组合物包含根据权利要求1-39中任一项的组合物和hand2。
50.根据权利要求43-48中任一项所述的方法，其中所述一种或多种组合物包含根据权利要求1-39中任一项所述的组合物和心肌素。
51.根据权利要求43-48中任一项所述的方法，其中所述一种或多种组合物包含根据权利要求1-39中任一项所述的组合物、hand2和心肌素。
52.根据权利要求43-51中任一项所述的方法，其中所述一种或多种组合物包含根据权利要求1-39中任一项所述的组合物、hand2和心肌素以及vegf和/或etv2。
53.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·罗森加特，J·皮纳曼恩尼，V·P·辛格，杨建厂，
申请(专利权)人：贝勒医学院，
类型：发明
国别省市：
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