作为MNK抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类杂环化合物、含有其的药物组合物、以及它们的制备方法,和其作为丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1和2‑MNK1/MNK2抑制剂的用途。该抑制剂为式(I)所示的杂环化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化合物、多晶型体、异构体、稳定同位素衍生物或含有其的药物组合物。本发明专利技术涉及的化合物可用于治疗或预防由MNK介导的相关疾病，如癌症。

【技术实现步骤摘要】
作为MNK抑制剂的杂环化合物
本专利技术涉及一类杂环化合物、含有其的药物组合物以及它们的制备方法，和其作为成MNK抑制剂的用途。本专利技术还涉及应用所述化合物治疗或预防由MNK介导的相关疾病(例如癌症)的方法。
技术介绍
有丝分裂原激活的蛋白激酶作用激酶(MNK，MAPkinase-interactingkinase)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为细胞外调节蛋白激酶(ERK)底物或者结合因子于1997年被首次发现(WaskiewiczA.etal.EMBOJ.,1997,16(8),1909-1920&1921-1933)。人类MNK蛋白由MKNK1和MKNK2两组基因编码，每组基因再通过选择性剪切作用分别翻译成2种亚型，即:MNK1a、MNK1b和MNK2a、MNK2b。从蛋白序列上分析，这4种亚型在N端都含有细胞核定位信号序列(nuclearlocalizationsignal，NLS)，同时还有一个与eIF4G结合的序列，这使得MNK激酶可以进入细胞核发挥作用；中间是一个序列同源性较高的激酶结构域，负责激酶的催化功能，该激酶结构域属于Ca+/钙调蛋白-调节蛋白激酶(CaMK)家族，该结构域不受选择性剪切作用的影响，4种亚型之间具有高度的保守性。结构上的主要差别在于C端，MNK1a和MNK2a在C端含有一个MAPK结构域，负责接受上游ERK及p38的激活作用，而在另外两种亚型中该结构域缺失，不能被上游激酶磷酸化激活，具有不同的基础活性；MNK1a的C端含有一个细胞核转出信号序列(nuclearexportsignal，NES)，使得MNK1a亚型可以更广泛地分布在细胞质中，而其他3种亚型多数都存在于细胞核中(DiabS.et.al.Chem.Biol.2014,21(4),441-452.)。eIF4E是目前发现的底物中研究最早也最全面的蛋白，通过N端的eIF4E结合域，MNK1/2可以结合到eIF4E上，继而磷酸化其209位的丝氨酸，从而调控相关蛋白的翻译过程，这些蛋白在肿瘤细胞促存活、抗凋亡、促转移和耐药性机制中发挥着重要作用。在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胶质瘤、白血病等多种肿瘤细胞中都能够检测到以p-eIF4E水平上调为标志的MNK过度激活(LimS.et.al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2013,110(20),2298-2307；Grzmil.M.etal.J.Clin.Invest.,2014,124(2),742-754；YoshizawaA.et.al.Clin.CancerRes.2010,16(1),204-248；AdessoL.et.al.Oncogene,2012,32(23),2848-2857等)。MNK是MAPK通路下游的作用激酶，其促存活作用主要依靠提升肿瘤相关蛋白的翻译进程。研究证实MNK可以促进相关mRNA的翻译，促进肿瘤血管生成和细胞增殖，抑制凋亡。近期的研究表明，MNK在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中可维持肿瘤细胞的存活，抑制MNK不仅能够阻断eIF4E1的磷酸化，同时还可提升eIF4E3的表达水平(LandonA.et.al.Nat.Commun.2014,5,5413.)。分子机制研究表明，MNK介导的eIF4E磷酸化水平的上调可以促进Snail和MMP-3蛋白的翻译，诱导上皮-间质转化(EMT)，从而促进肿瘤的转移，抑制MNK及其介导的eIF4E磷酸化有望成为解决肿瘤转移的有效途径(RobichaudN.et.al.Oncogene,2014,34(16),2032-2042)。研究证实MNK激酶在多种药物引起的代偿通路中发挥作用，最终导致耐药性的产生。mTOR抑制剂雷帕霉素及其类似物产生的耐药现象与MNK相关，MNK抑制剂与雷帕霉素联合应用可以克服该耐药通路，产生协同作用，有效地阻断相关蛋白质的翻译水平，进而抑制肿瘤细胞的增殖，达到更佳的抗肿瘤效果。研究表明，其他一些化疗药物，如:伊马替尼、阿糖胞苷、吉西他滨等产生的耐药性均与MNK及eIF4E磷酸化水平相关。将这些药物与MNK抑制剂联合应用时可以有效地逆转其产生的耐药性。因此将MNK抑制剂与一些临床上标准的治疗药物联合使用是一种有效的治疗策略(AdessoL.et.al.Oncogene,2012,32(23),2848-2857；LimS.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2013,110(20),2298-2307；AltmanJ.K.et.al.Mol.Pharmacol.2010,78(4),778-784)。因此本专利技术提供新的MNK抑制剂化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R4、羧基、烯基、炔基、-OR4、-NR5R6,-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4、-NR5S(O)mR4、-SR4、-S(O)mNR5R6、-NR4S(O)mNR5R6,其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-C(O)R7、-NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9、-NR7S(O)mNR8R9的取代基所取代；其中环Ar各自独立选自取代或未取代的芳基和杂芳基，当Ar被取代时，可被一个或多个取代基取代在任意位置，所述的取代基独立选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R4、羧基、烯基、炔基、-OR4、-NR5R6,-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4、-NR5S(O)mR4、-SR4、-S(O)mNR5R6、-NR4S(O)mNR5R6,其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-C(O)R7、-NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9、-NR7S(O)mNR8R9的取代基所取代。R1和R2可与其连接的碳原子一起形成5～8元杂环基；R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-C8烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基、烯基、炔基，其中所述的R5和R6、R8和R9可以形成3-7元的杂环基；且m为1或2。在本专利技术的一个实施方案中，一种通式(I)所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3各自独立选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、烯基、炔基、-OR4、-NR5R6,-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4、-NR5S(O)mR4、-SR4、-S(O)mNR5R6、-NR4S(O)mNR5R6,其中所述烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-C(O)R7、-NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9、-NR7S(O)mNR8R9的取代基所取代；其中环Ar各自独立选自取代或未取代的芳基和杂芳基，当Ar被取代时，可在任意位置被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、烯基、炔基、-OR4、-NR5R6,-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4、-NR5S(O)mR4、-SR4、-S(O)mNR5R6、-NR4S(O)mNR5R6,其中所述烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-C(O)R7、-NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9、-NR7S(O)mNR8R9的取代基所取代；R1和R2可与其连接的碳原子一起形成含有杂原子的5～8元杂环基；R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-C8烷基、杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基、烯基、炔基，其中所述的R5和R6、R8和R9可以一起形成3-7元的杂环基；且m为1或2。2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有下式(II)a-g结构;其中：R1、R2、R3、R10、R11、R13、R14、R15各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、醛基、-C(O)R4、羧基、烯基、炔基、-OR4、-NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4、-NR5S(O)mR4、-SR4、-S(O)mNR5R6、-NR4S(O)mNR5R6,其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-C(O)R7、-NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9、-NR7S(O)mNR8R9的取代基所取代；R12选自H、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-C(O)R7、-NR8R9、-NR8C(O)R7、-NR7C(O)NR8R9、-S(O)mR7、-NR8S(O)mR7、-SR7、-S(O)mNR8R9、-NR7S(O)mNR8R9的取代基所取代；R16、R17各自独立地选自H、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔祥龙，周超，郑之祥，
申请(专利权)人：南京天印健华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32