化合物的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物(22R,24S,5S)

【技术实现步骤摘要】
化合物的晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及结晶形式的TRK抑制剂(22R,24S,5S)
‑24
,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂
‑
1(5,3)
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
3(3,2)
‑
吡啶
‑
2(1,2)
‑
吡咯烷环壬烷
‑8‑
酮及其制备方法。

技术介绍

[0002]作为TRK抑制剂的杂环化合物(22R,24S,5S)
‑24
,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂
‑
1(5,3)
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
3(3,2)
‑
吡啶
‑
2(1,2)
‑
吡咯烷环壬烷
‑8‑
酮（下文称作式（I）化合物）具有如下文式(I)所示的结构。式（I）化合物的制备以及其用于治疗或预防由TRK介导的相关疾病（例如肿瘤）的用途公开于中国专利申请CN110627812中。

技术实现思路

[0003]为了寻找对测试、储存和使用它们的条件不是特别敏感、因而更加适合用于配制药物制剂的形式，申请人经过不懈努力寻找到了在稳定性方面、特别是在热稳定性和/或引湿性方面具有优越性质的式（I）化合物的结晶形式。
[0004]具体地，本专利技术提供了式(I)化合物(22R,24S,5S)
‑24
,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂
‑
1(5,3)
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
3(3,2)
‑
吡啶
‑
2(1,2)
‑
吡咯烷环壬烷
‑8‑
酮的晶型A及其制备方法。
[0005]本专利技术提供的式(I)化合物的新的晶型A在稳定性和引湿性方面具有至少一项有利的性质，因而适于进行药物研究和工业化生产。
[0006]一方面，本专利技术提供结晶形式的(22R,24S,5S)
‑24
,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂
‑
1(5,3)
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
3(3,2)
‑
吡啶
‑
2(1,2)
‑
吡咯烷环壬烷
‑8‑
酮(式(I)化合物)，其为晶型 A，其特征在于获自CuKα源的X 射线粉末衍射图，其在2θ值为 19.9
°±
0.2
°
、20.9
°±
0.2
°
、22.2
°±
0.2
°
处具有特征峰。
[0007]一方面，本专利技术提供如上文所述的式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其 X射线粉末衍射图在 2θ 值为21.4
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、12.1
°±
0.2
°
中的一处或多处还具有特征峰。
[0008]一方面，本专利技术提供如上文所述的式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其 X 射线粉末衍射图在 2θ值为18.0
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
、11.2
°±
0.2
°
中的一处或多处还具有特
征峰。
[0009]一方面，本专利技术提供如上文所述的式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其X 射线粉末衍射图基本如图 1 所示。
[0010]一方面，本专利技术涉及制备式(I)化合物的晶型A的方法，包括如下步骤：将游离碱形式的(22R,24S,5S)
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,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂
‑
1(5,3)
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
3(3,2)
‑
吡啶
‑
2(1,2)
‑
吡咯烷环壬烷
‑8‑
酮在其溶解度大于2 mg/mL的溶剂中在常温至50℃的温度溶解得到澄清溶液，冷却并静置、或通过挥发析出结晶而得。其中所述溶剂选自甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜等或其任意混合物。
[0011]一方面，本专利技术涉及制备式(I)化合物的晶型A的方法，包括如下步骤：将游离碱形式的(22R,24S,5S)
‑24
,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂
‑
1(5,3)
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
3(3,2)
‑
吡啶
‑
2(1,2)
‑
吡咯烷环壬烷
‑8‑
酮在溶剂中溶解得到澄清溶液，随后加入反溶剂以析出结晶；其中所述溶剂为(22R,24S,5S)
‑24
,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
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7,9
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二氮杂
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1(5,3)
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吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
3(3,2)
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吡啶
‑
2(1,2)
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吡咯烷环壬烷
‑8‑
酮在其中的溶解度大于2 mg/mL的溶剂；所述反溶剂为(22R,24S,5S)
‑24
,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
‑
7,9
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二氮杂
‑
1(5,3)
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吡唑并[1,5
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a]嘧啶
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3(3,2)
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吡啶
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2(1,2)
‑
吡咯烷环壬烷
‑8‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结晶形式的式（I）化合物(22R,24S,5S)
‑24
,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂
‑
1(5,3)
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
3(3,2)
‑
吡啶
‑
2(1,2)
‑
吡咯烷环壬烷
‑8‑
酮，其为晶型 A，其特征在于获自CuKα源的X 射线粉末衍射图，其在2θ值为 19.9
°±
0.2
°
、20.9
°±
0.2
°
、22.2
°±
0.2
°
处具有特征峰。2.根据权利要求 1 所述的晶型 A，其特征在于，其 X 射线粉末衍射图在 2θ 值为21.4
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、12.1
°±
0.2
°
中的一处或多处还具有特征峰。3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，其 X 射线粉末衍射图在 2θ 值为18.0
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
、11.2
°±
0.2
°
中的一处或多处还具有特征峰。4.根据权利要求 1 至3任一项所述的晶型 A，其特征在于，其X 射线粉末衍射图基本如图 1 所示。5.制备如权利要求1至4中任一项所述的晶型A的方法，包括如下步骤：将游离碱形式的(22R,24S,5S)
‑24
,35‑
二氟
‑5‑
甲基
‑4‑
氧杂
‑
7,9
‑
二氮杂
‑
1(5,3)
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
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3(3,2)
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吡啶
‑
2(1,2)
‑
吡咯烷环壬烷
‑8‑
酮在其溶解度大于2 mg/mL的溶剂中在常温或50 ℃的温度溶解得到澄清溶液，冷却并静置、或通过挥发析出结晶而得。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂及混合溶剂选自甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜或其任意混合物。7.制备如权利要求1至4中任一项所述的晶型A的方法，包括如下步骤：将游离碱形式的(22R,24S...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔祥龙，冯晶，
申请(专利权)人：南京天印健华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：