【技术实现步骤摘要】
作为BCL
‑
2抑制剂的杂环化合物
[0001]本专利技术涉及杂环化合物、含有其的药物组合物和其作为B细胞淋巴瘤
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2(BCL
‑
2)抑制剂的用途。更具体说,本专利技术提供了新的作为BCL
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2抑制剂的杂环化合物、含有这种杂环化合物的药物组合物和应用所述杂环化合物治疗或预防由BCL
‑
2介导的相关疾病和功能障碍的用途,所述相关疾病例如肿瘤。本专利技术还涉及制备所述杂环化合物的方法。
技术介绍
[0002]BCL
‑
2蛋白家族是细胞凋亡(也叫程序性细胞死亡)的核心调节机制之一,可以接收和传递内在胞内信号或外部环境应激信号,如营养或缺氧胁迫、DNA损伤、致癌基因过量激活、内质网应激胁迫等,主要在内在凋亡途径(Intrinsic pathway)中起主导作用。BCL
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2(B
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cell lymphoma
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2)蛋白在1986年首次被发现,由BCL
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2基因表达。BCL
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2基因是一种原癌基因,其表达的蛋白称为BCL
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2家族蛋白。人体中共有27个BCL
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2家族的蛋白,按照功能和序列分析可分为3个亚类,第一亚类是拮抗细胞凋亡的,包括BCL
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XL、BCL
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2、BCL
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W、MCL
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1、BFL
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1, ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(I)化合物,其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐,其中:X1选自任选被取代的C3
‑
C6环烷基或任选被取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3
‑
6元饱和杂环基,其中所述任选的取代基选自羟基、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3
‑
6元饱和杂环基; 优选地,X1选自任选被取代的C5
‑
C6环烷基或任选被取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5
‑
6元饱和杂环基,其中所述任选的取代基选自羟基、C1
‑
C4烷基、C1
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C4烷氧基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的4或5元饱和杂环基; 进一步优选地,X1选自任选被取代的环己烷基或任选被取代的四氢吡喃基、1,4
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二氧六环基、哌啶基、吗啉基,其中所述任选的取代基选自羟基、C1
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C4烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基;最优选地,X1选自(1r,4r)
‑1‑
羟基
‑1‑
甲基环己烷
‑4‑
基、(S)
‑
1,4
‑
二氧六环
‑2‑
基、(R)
‑
1,4
‑
二氧六环
‑2‑
基、四氢吡喃
‑4‑
基、1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)哌啶
‑4‑
基、(S)
‑4‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)吗啉
‑2‑
基;X2选自含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5
‑
6元亚杂环烷基,其中所述亚杂环烷基任选被1或2个C1
‑
C4烷基或卤素取代;优选地,X2选自含有2个N原子的6元亚杂环烷基,其中所述亚杂环烷基任选被1或2个C1
‑
C4烷基取代;进一步优选地,X2选自,其中所述亚哌嗪基任选被1个C1
‑
C4烷基取代;再进一步优选地,X2选自,其中所述亚哌嗪基任选被1个甲基取代;最优选地,X2选自、;R0选自氢、卤素;优选地,R0选自氢、氟、氯;最优选地,R0选自氢、氟;R1、R2各自独立地选自氢、C1
‑
C6烷基;优选地,R1、R2各自独立地选自氢、C1
‑
C4烷基;进一步优选地,R1、R2各自独立地选自氢、甲基、乙基;最优选地,R1、R2各自独立地选自氢、甲基;n选自1
‑
4;优选地,n选自1、3或4。2.根据权利要求1的式(I)化合物,其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐,其中:
X1选自任选被取代的C5
‑
C6环烷基或任选被取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5
‑
6元饱和杂环基,其中所述任选的取代基选自羟基、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的4或5元饱和杂环基;X2选自含有2个N原子的6元亚杂环烷基,其中所述亚杂环烷基任选被1或2个C1
‑
C4烷基取代;R0选自氢、卤素;R1、R2各自独立地选自氢、C1
‑
C6烷基;n选自1
‑
4。3.根据权利要求1的式(I)化合物,其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐,其中:X1选自任选被取代的环己烷基或任选被取代的四氢吡喃基、1,4
‑
二氧六环基、哌啶基、吗啉基,其中所述任...
【专利技术属性】
技术研发人员:孔祥龙,周超,郑之祥,
申请(专利权)人:南京天印健华医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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