血浆激肽释放酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供可用作血浆激肽释放酶的抑制剂并且对所述血浆激肽释放酶表现出理想的特性的化合物及其组合物。性的化合物及其组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
[0001]I.相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年9月18日提交的标题为“PLASMA KALLIKREIN INHIBITORS AND USES THEREOF”的美国临时专利申请系列号62/902,353的优先权和权益，该申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。
II.
技术介绍

[0003]血浆激肽释放酶(pKal)是血液中的丝氨酸蛋白酶酶原，其通过凝血因子XIIa转化为其催化活性形式，并有助于先天炎性反应和血液凝固的内在级联反应。导致此途径体内激活的机制包括与由激活的血小板释放的多磷酸盐相互作用以及作为pKal的主要生理抑制剂的C1抑制剂(C1
‑
INH)的缺乏。pKal介导的高分子量激肽原的切割产生强效的血管扩张剂和促炎性九肽缓激肽(BK)，其激活缓激肽2受体。随后BK被羧肽酶切割产生激活B1受体的des
‑
Arg9
‑
BK。B1和B2受体均由血管、神经胶质和神经元细胞类型表达，其中在神经节细胞层以及内核层和外核层中检测到最高水平的视网膜表达。B1和B2受体的激活引起血管扩张并增加血管通透性。
[0004]pKal也与许多病症相关，如遗传性血管性水肿(HAE)，这是一种常染色体显性疾病，其特征是疼痛、不可预测、反复发作的炎症，影响手、脚、脸、腹部、泌尿生殖道和喉部。HAE的患病率尚不确定，但估计每50,000人中有大约1例，种族间没有已知差异。HAE由抑制血液中的pKal、缓激肽及其它丝氨酸蛋白酶的C1/>‑
INH的水平不足(I型)或功能失调(II型)引起。患有遗传性血管性水肿(HAE)的个体缺乏C1
‑
INH，并因此产生过多的缓激肽，这继而引起疼痛、虚弱和可能致命性的肿胀发作。如果不进行治疗，则HAE可能会主要由于上气道阻塞而导致高达40％的死亡率。
III.
技术实现思路

[0005]本公开至少部分地基于与血浆激肽释放酶结合并有效抑制其活性的多种化合物的开发。因此，本文提供了用于靶向pKal和/或治疗pKal介导的疾病和病症的化合物及其用途。
[0006]在一些实施方案中，本专利技术提供式(I)的化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中Cy
A
、Cy
B
、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n中的每一者定义和描述于本文的类和子类中。在某些实施方案中，本专利技术提供如本文的类和子类中定义和描述的式(I)
‑
(IV)的化合物。
[0009]在一些实施方案中，本专利技术还提供使用式(I)
‑
(IV)的化合物的方法。
IV.具体实施方式
[0010]A.定义
[0011]本专利技术的化合物包括上面一般描述的那些，并且通过本文公开的类、子类和种类进一步说明。如本文所用，除另指出外，应用以下定义。出于本专利技术的目的，根据元素周期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版标识化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito:1999和“March
’
s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编辑：Smith,M.B.和March,J.，John Wiley&Sons，New York:2001中，它们的全部内容以引用的方式特此并入。
[0012]本文所用的缩写具有它们在化学和生物学领域内的常规含义。根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建本文中列出的化学结构和化学式。
[0013]如本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环基”、“脂环族”或“环烷基”)，其具有与分子的其余部分的单个连接点。除另有说明外，脂族基团含有1
‑
6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1
‑
5个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1
‑
4个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1
‑
3个脂族碳原子，并且又在其它实施方案中，脂族基团含有1
‑
2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环基”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C3‑
C7烃，其具有与分子的其余部分的单个连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合基，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0014]术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代的氮，例如N(如在3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR
+
(如在N
‑
取代的吡咯烷基中))。
[0015]如本文所用的术语“不饱和”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
[0016]术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即
‑
(CH2)
n
‑
，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对于取代的脂族基团描述的那些。
[0017]术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
[0018]术语“芳基”是指具有总共五至10个环成员的单环和双环环体系，其中该体系中的至少一个环是芳族的，且其中该体系中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在一些实施方案中，8
‑
10元双环芳基是任选取代的萘基环。在本专利技术的某些实施方案中，“芳基”是指可带有一个或多个取代基的芳族环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等。如本文所用也包括在术语“芳基”范围内的有其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
[0019]术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
是指具有5至10个环原子、优选5、6或9个环原子；在环阵列中共享有6、10或14个π电子；且除了碳原子之外还具有一至五个杂原子的基团。杂芳基包
括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Cy
A
选自具有1
‑
4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基和具有1
‑
4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元部分不饱和双环亚杂环基，其中Cy
A
被0
‑
4个R
A
基团取代；每个R
A
独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
C(R)＝N(R)、
‑
C(O)R、
‑
C(O)2R、
‑
C(O)N(R)2、
‑
NO2、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(R)2、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)2R、
‑
N(R)C(O)N(R)2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
SR、
‑
S(O)R、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)N(R)2、
‑
S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族基、苯基、具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；Cy
B
选自苯基、具有1
‑
4个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基、7至10元部分不饱和双环碳环基、10元双环芳基、具有1
‑
4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂环基、具有1
‑
4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1
‑
4个选自氧、氮和硫的杂原子的12元三环杂环基，其中Cy
B
被0
‑
5个R
B
基团取代；每个R
B
独立地选自卤素、
‑
CN、氧代基、
‑
C(R)＝N(R)、
‑
C(O)R、
‑
C(O)2R、
‑
C(O)N(R)2、
‑
C(＝N(R))N(R)2、
‑
NO2、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(R)2、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)2R、
‑
N(R)C(O)N(R)2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
SR、
‑
S(O)R、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)N(R)2、
‑
S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族基、苯基、具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1
‑
4个选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和具有1
‑
3个选自氧、氮或硫的杂原子的8至10元螺环杂环基；L是任选取代的C1‑6烃链，其中1至3个亚甲基单元独立地被
‑
Cy
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
NRC(O)
‑
、
‑
S(O)2NR
‑
、
‑
NRS(O)2‑
或
‑
S(O)2‑
替代；
‑
Cy
‑
是3至7元饱和或部分不饱和单环亚碳环基、具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环亚杂环基或具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基；R1和R2独立地选自氢、卤素、
‑
OR、
‑
SR、
‑
N(R)2和任选取代的C1‑6脂族基；其中R1可与单环Cy
A
合起来形成具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的稠合7至10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基；R3、R4、R5和R7独立地选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
C(R)＝N(R)、
‑
C(O)R、
‑
C(O)2R、
‑
C(O)N(R)2、
‑
NO2、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(R)2、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)2R、
‑
N(R)C(O)N(R)2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
SR、
‑
S(O)R、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)N(R)2、
‑
S(O)2N(R)2或选自以下的任选取
代的基团：C1‑6脂族基、苯基、具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；R6选自卤素、
‑
CN、
‑
C(R)＝N(R)、
‑
C(O)R、
‑
C(O)2R、
‑
C(O)N(R)2、
‑
NO2、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(R)2、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)2R、
‑
N(R)C(O)N(R)2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
SR、
‑
S(O)R、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)N(R)2、
‑
S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族基、苯基、具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；每个R独立地为氢或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族基、苯基、具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；或者同一碳或氮上的两个R基团与它们的居间原子合起来形成选自以下的环：具有0
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环和具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；且n是0或1；附带条件是：(a)R3、R4、R5、R6和R7中的至少一者是C1‑6脂族基或卤素；且(b)所述化合物不是N
‑
[1
‑
[(6
‑
氟咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基]
‑3‑
吡啶甲酰胺、N
‑
[1
‑
[(6
‑
氯咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基]
‑3‑
吡啶甲酰胺、3
‑
氯
‑4‑
[[5
‑
[8
‑
氯
‑6‑
(三氟甲基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]氨基]
‑
苯丙酸、2
‑
[(6,8
‑
二氯咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑4‑
甲基
‑
N
‑
苯基
‑5‑
噻唑甲酰胺和N
‑
(呋喃
‑2‑
基甲基)
‑
N,3,5
‑
三甲基
‑1‑
((6
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
磺酰胺。2.如权利要求1所述的化合物，其中Cy
A
选自具有1
‑
4个独立地选自氧和氮的杂原子的5元亚杂芳基和具有2
‑
3个选自氧和氮的杂原子的8元部分不饱和双环亚杂环基，其中Cy
A
被0
‑
3个R
A
基团取代。3.如权利要求1所述的化合物，其中Cy
A
是具有1
‑
4个独立地选自氧和氮的杂原子的5元亚杂芳基，其中Cy
A
被0
‑
3个R
A
基团取代。4.如权利要求1所述的化合物，其中Cy
A
是具有2
‑
3个选自氧和氮的杂原子的8元部分不饱和双环亚杂环基，其中Cy
A
被0
‑
3个R
A
基团取代。5.如权利要求1所述的化合物，其中Cy
A
选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。6.如权利要求1所述的化合物，其中R3、R5和R7是氢。7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)：或其药学上可接受的盐，其中：代表单键或双键；X选自C和N；每个W独立地选自CR
A
、CH、N和O；R4选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)OR或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族基、具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；R6选自C1‑6脂族基或卤素；且每个R独立地为氢或选自C1‑6脂族基的任选取代的基团；或者在同一碳或氮上的两个R基团与它们的居间原子合起来形成选自以下的环：具有0
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环和具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；附带条件是所述化合物不是N
‑
(呋喃
‑2‑
基甲基)
‑
N,3,5
‑
三甲基
‑1‑
((6
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
磺酰胺。8.如权利要求1所述的化合物，其中R1与单环Cy
A
合起来形成具有1
‑
4个选自氧、氮或硫
的杂原子的任选取代的稠合7至10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基。9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)：其中代表单键或双键；每个X独立地为N或C；每个Y独立地为CR
A
、CH或N；Z是CH2或O；R
A
选自任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂族基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；R4选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)OR或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族基、具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；且R6选自C1‑6脂族基或卤素。10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III
‑
a)、式(III
‑
b)、式(III
‑
c)、式(III
‑
d)、式(III
‑
e)、式(III
‑
f)或式(III
‑
g)：g)：或其药学上可接受的盐，
其中：R
A
选自任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂族基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基和具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；R4选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)OR或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族基、具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基和具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；且R6选自C1‑6脂族基或卤素；附带条件是所述化合物不是N
‑
(呋喃
‑2‑
基甲基)
‑
N,3,5
‑
三甲基
‑1‑
((6
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
磺酰胺。11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV
‑
a)、式(IV
‑
b)、式(IV
‑
c)或式(IV
‑
d)：d)：或其药学上可接受的盐，其中：R4选自氢、卤素、

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：武田药品工业有限公司，
类型：发明
国别省市：