【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有人血清白蛋白结构域的受限条件激活结合蛋白构建体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2020年9月4日提交的美国临时申请号63/074,699的优先权,所述临时申请的公开内容特此通过引用整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表,所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且特此通过引用整体并入。所述ASCII副本创建于2021年8月27日,名称为118459
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WO_SL.txt并且大小为402,596字节。
技术介绍
[0005]在多种临床环境中通常期望对单个细胞或特定细胞类型进行选择性破坏。例如,癌症疗法的主要目的是特异性地破坏肿瘤细胞,同时使健康细胞和组织尽可能完整和无损伤。一种这样的方法是通过诱导针对肿瘤的免疫应答,使免疫效应细胞(诸如天然杀伤(NK)细胞或细胞毒性T淋巴细胞(CTL))攻击并破坏肿瘤细胞。
[0006]为肿瘤相关抗原提供优异的结合特异性和亲和力的完整的单克隆抗体(mAb)的使用已经成功地应用于癌症治疗和诊断领域。然而,完整mAb的大尺寸、它们的较差生物分布、低功效以及在血液池中的持久存在限制了它们的临床应用。例如,完整抗体可以在肿瘤区域内表现出特异性累积。在生物分布研究中,当精确检查肿瘤时,注意到抗体分布不均匀,主要累积在外周区域中。由于肿瘤坏死,不均匀的抗原分布和增加的间质组织压力,不可能以完整抗体构建体到达肿瘤的中心部分。相比之下,较小的抗体 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种融合蛋白,其从N末端至C末端包含:a)与人肿瘤靶抗原(TTA)结合的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)(sdABD
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TTA);b)第一结构域接头;c)受限Fv结构域,其包含:i)含有vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3的第一可变重结构域;ii)受限不可切割接头(CNCL);和iii)包含vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3的第一可变轻结构域;d)第二结构域接头;e)第二sdABD
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TTA;f)可切割接头(CL);g)受限伪Fv结构域,其包含:i)第一伪可变轻结构域;ii)不可切割接头(NCL);和iii)第一伪可变重结构域;h)第三结构域接头;和i)人血清白蛋白(HSA)结构域;其中所述受限Fv结构域的所述第一可变重结构域和所述第一可变轻结构域能够结合人CD3,但所述受限伪Fv结构域不结合CD3;其中所述第一可变重结构域和所述第一伪可变轻结构域分子内缔合形成无活性Fv结构域;并且其中所述第一可变轻结构域和所述第一伪可变重结构域分子内缔合形成无活性Fv结构域。2.根据权利要求1所述的融合蛋白,其中所述第一可变重结构域位于所述第一可变轻结构域的N末端,并且所述伪可变轻结构域位于所述伪可变重结构域的N末端。3.根据权利要求1所述的融合蛋白,其中所述第一可变重结构域位于所述第一可变轻结构域的N末端,并且所述伪可变重结构域位于所述伪可变轻结构域的N末端。4.根据权利要求1所述的融合蛋白,其中所述第一可变轻结构域位于所述第一可变重结构域的N末端,并且所述伪可变轻结构域位于所述伪可变重结构域的N末端。5.根据权利要求1所述的融合蛋白,其中所述第一可变轻结构域位于所述第一可变重结构域的N末端,并且所述伪可变重结构域位于所述伪可变轻结构域的N末端。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA与所述第二TTA相同。7.根据权利要求1
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5中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA与所述第二TTA不同。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一sdABD
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TTA与所述第二sdABD
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TTA相同。9.根据权利要求1
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7中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一sdABD
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TTA与所述第二sdABD
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TTA不同。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA和所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3、Trop2及其任何组合组成的组。11.根据权利要求1
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6和8
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10中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA和第二TTA为B7H3。12.根据权利要求1
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6和8
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10中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA和第二TTA为
CA9。13.根据权利要求1
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6和8
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10中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA和第二TTA为EGFR。14.根据权利要求1
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6和8
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10中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA和第二TTA为EpCAM。15.根据权利要求1
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6和8
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10中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA和第二TTA为FOLR1。16.根据权利要求1
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6和8
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10中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA和第二TTA为HER2。17.根据权利要求1
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6和8
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10中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA和第二TTA为LyPD3。18.根据权利要求1
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6和8
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10中任一项所述的融合蛋白,其中所述第一TTA和第二TTA为Trop2。19.根据权利要求1
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5、9和10中任一项所述的融合蛋白,其中(a)所述第一TTA是B7H3,并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组;(b)所述第一TTA是CA9,并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组;(c)所述第一TTA是EGFR,并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组;(d)所述第一TTA是EpCAM,并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组;(e)所述第一TTA是FOLR1,并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组;(f)所述第一TTA是HER2,并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组;(g)所述第一TTA是LyPD3,并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组;或者(h)所述第一TTA是Trop2,并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。20.根据权利要求1
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5、9和10中任一项所述的融合蛋白,其中(a)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组,并且所述第二TTA是B7H3;(b)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组,并且所述第二TTA是CA9;(c)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组,并且所述第二TTA是EGFR;(d)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组,并且所述第二TTA是EpCAM;
(e)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组,并且所述第二TTA是FOLR1;(f)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组,并且所述第二TTA是HER2;(g)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组,并且所述第二TTA是LyPD3;或者(h)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组,并且所述第二TTA是Trop2。21.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员:R,
申请(专利权)人:武田药品工业有限公司,
类型:发明
国别省市:
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