杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了化合物及其组合物，所述化合物及其组合物可用作血浆激肽释放酶的抑制剂并且表现出血浆激肽释放酶的抑制剂的所需特性。性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂
[0001]I.相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年9月18日提交的题为“HETEROARYL PLASMA KALLIKREIN INHIBITORS”的美国临时专利申请序列号62/902,333的优先权和权益，所述临时专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。
II.
技术介绍

[0003]血浆激肽释放酶(pKal)是血液中的丝氨酸蛋白酶酶原，其通过凝血因子XIIa转化为其催化活性形式，并且有助于先天性炎症反应和固有的凝血级联反应。导致此途径体内活化的机制包括与活化血小板释放的多磷酸盐的相互作用以及pKal的主要生理抑制剂C1抑制剂(C1
‑
INH)的缺乏。pKal介导的高分子量激肽原的裂解生成强效血管扩张剂和促炎性九肽缓激肽(BK)，从而活化缓激肽2受体。随后由羧肽酶裂解BK生成des
‑
Arg9
‑
BK，其活化B1受体。B1和B2受体均通过血管、神经胶质和神经元细胞类型表达，其中在神经节细胞层以及内外核层中检测到最高水平的视网膜表达。B1和B2受体的活化引起血管舒张并增加血管通透性。
[0004]pKal还与多种病症相关联，诸如遗传性血管性水肿(HAE)，一种常染色体显性疾病，其特征在于疼痛的不可预测的反复发作的炎症，所述炎症影响手、脚、脸、腹部、泌尿生殖道和喉。HAE的患病率不确定，但估计为约每50,000人中1例，其中种族之间无已知差异。HAE是由C1
‑
INH水平的缺乏(I型)或功能失调(II型)引起的，其抑制血液中的pKal、缓激肽和其他丝氨酸蛋白酶。患有遗传性血管性水肿(HAE)的个体缺乏C1
‑
INH，并因此产生过量缓激肽，其继而引起疼痛、衰弱和潜在致命的肿胀发作。如果不治疗，则HAE可主要由于上呼吸道阻塞而导致高达40％的死亡率。
III.
技术实现思路

[0005]本公开至少部分地基于与血浆激肽释放酶结合并且有效抑制其活性的多种化合物的开发。因此，本文提供了用于靶向pKal和/或治疗pKal介导的疾病和病症的化合物及其用途。
[0006]在一些实施方案中，本专利技术提供了一种式(I)化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中Het
A
、L、R
′
、R
″
、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的每一者在本文的类和亚类中定义和描述。在某些实施方案中，本专利技术提供了如在本文的类和亚类中定义和描述的式(I)
‑
(III
‑
b)的化合物。
[0009]在一些实施方案中，本专利技术还提供了使用式(I)
‑
(III
‑
b)的化合物的方法。
IV.具体实施方式
[0010]A.定义
[0011]本专利技术的化合物包括上文一般性描述的那些，并且通过本文所公开的类、亚类和种类进一步说明。如本文所用，除非另外指出，否则将适用以下定义。出于本专利技术的目的，根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，来识别化学元素。此外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“March
’
s Advanced Organic Chemistry”,第5版,编：Smith、M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，其全部内容以引用的方式并入本文。
[0012]本文所使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。根据在化学领域已知的化学价的标准规则构建本文所示的化学结构和化学式。
[0013]如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链的、取代或未取代的烃链，或是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环基”、“脂环族”或“环烷基”)，其具有与分子其余部分的单个连接点。除非另外说明，否则脂族基团含有1
‑
6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1
‑
5个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1
‑
4个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1
‑
3个脂族碳原子，并且在又其他实施方案中，脂族基团含有1
‑
2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环基”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C3‑
C7烃，其具有与分子其余部分的单个连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基以及它们的杂合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0014]术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR
+
(如在N
‑
取代的吡咯烷基中))。
[0015]如本文所用，术语“不饱和的”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
[0016]术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即
‑
(CH2)
n
‑
，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包括以下针对取代的脂族基团所述的那些。
[0017]术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
[0018]术语“芳基”是指具有总共5至10个环成员的单环和二环环系，其中系统中的至少一个环是芳族且其中系统中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在一些实施方案中，8
‑
10元双环芳基是任选取代的萘基环。在本专利技术的某些实施方案中，“芳基”是指可带有一个或多个取代基的芳族环系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等。其中芳族环稠合于一个或多个非芳族环的基团(诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenanthridinyl)或四氢萘基等)也包括在如本文使用的术语“芳基”范围内。
[0019]术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有在
环阵列中共享的6、10或14个π电子；和具有除了碳原子以外的一至五个杂原子的基团。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Het
A
选自具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环亚杂环基，具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元单环亚杂芳基，具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和的双环亚杂环基，以及具有1
‑
5个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环亚杂芳基，其中Het
A
被0
‑
4个R
A
基团取代；每个R
A
独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
C(R)＝N(R)、
‑
C(O)R、
‑
C(O)2R、
‑
C(O)N(R)2、
‑
NO2、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(R)2、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)2R、
‑
N(R)C(O)N(R)2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
SR、
‑
S(O)R、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)N(R)2、
‑
S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族，苯基，具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基，以及具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；L是任选取代的C1‑6烃链，其中1
‑
3个亚甲基单元独立地被
–
Cy
‑
、
‑
C(R)2‑‑
O
‑
、
‑
NR
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
NRC(O)
‑
、
‑
S(O)2NR
‑
和
‑
NRS(O)2‑
替代；
‑
Cy
‑
是3至7元饱和或部分不饱和的单环亚碳环基，具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环亚杂环基，或具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基；R'和R”独立地选自氢、卤素、
‑
OR、
‑
NR2、
‑
SR和任选取代的C1‑6脂族；其中R'可与单环Het
A
一起形成具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的稠合7至10元饱和或部分不饱和的双环亚杂环基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
C(R)＝N(R)、
‑
C(O)R、
‑
C(O)2R、
‑
C(O)N(R)2、
‑
NO2、
‑
N(R)
‑
N(R)2、
‑
N(R)2、
‑
N(R)C(O)R、
‑
N(R)C(O)2R、
‑
N(R)C(O)N(R)2、
‑
N(R)S(O)2R、
‑
OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
SR、
‑
S(O)R、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)N(R)2、
‑
S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族，苯基，具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基，以及具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；并且每个R独立地是氢或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族，苯基，具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基，3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基，以及具有1
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；或者在同一碳或氮上的两个R基团连同其居间原子一起形成环，所述环选自具有0
‑
2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环，以及具有1
‑
4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；
n是0或1。2.根据权利要求1所述的化合物，其中当L是
‑
(CR2)
m
NRC(O)
‑
并且m是0至2(例如，0或2)时，以下(a)、(b)或(c)中的一者适用：(a)n是0；(b)R5、R6、R7、R8和R9中的至少一者是CN；或(c)R1是包含1
‑
3个氮原子的任选取代的饱和单环杂环，其条件是所述化合物不是N
‑
((7
‑
氯咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
((6
‑
环丙基
‑8‑
(2
‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺、N
‑
((7
‑
氯
‑8‑
氟咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
((6
‑
环丙基
‑8‑
吗啉代咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺、N
‑
((7
‑
氯
‑8‑
氟咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
((6
‑
环丙基
‑8‑
(2
‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲酰胺、N
‑
((7
‑
氯
‑8‑
氟咪唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
((6
...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：武田药品工业有限公司，
类型：发明
国别省市：