【技术实现步骤摘要】
DNA-PK选择性抑制剂及其制备方法和用途
[0001]本专利技术涉及选择性抑制DNA-PK蛋白活性的化合物,还涉及这些化合物及其盐的制备方法,并且涉及使用此类化合物和盐治疗DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的方法。
技术介绍
[0002]DNA依赖性的蛋白激酶(DNA-PK)是一种丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶,其与DNA结合时被激活。DNA-PK是由一个催化亚基DNA-PKcs(大小470kD)和2个调节亚基Ku70、Ku80组成的异源二聚体在接触断裂DNA后聚合而成的三聚体。其中DNA-PKcs是磷脂酰肌醇-3激酶家族成员之一,参与多种生化反应过程:DNA断裂双链(doublestrandbreaks,DSBs)的修复、程序性死亡的信号传导、基因监视、端粒结构的维持等.(FASEB J,2005,19(7):704-715.)。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程,从而导致DNA的损伤,引发受损DNA修复等一系列细胞反应,而修复的结果就是提高细胞的存活,这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。只要抑制这些DNA损伤的修复,就可以提高细胞对放化疗的敏感性(Int J Hyperthermia,2008,24(1):17-29.)。在DNA损伤中,DNA双链断裂(DNA double strand break,DSB)是最致命的,而DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶DNA-PK主导的DNA非同源性末端连接(nonhomologous end joining,NHEJ)进行。(Cell R ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体,其中,Y为或者L选自键、-O-、-S-、-NR-、-(CO)-、-(CO)NR-、-(CO)O-、-C(R)
2-、-S(O)
2-和-S(O)2NR-,选自A环为6-10元芳基或者5-12元杂芳基,B环为3-12元碳环或者4-12元杂环,B环上的S可任选地被氧化,Z为-N(R)-、O或S,C环为3-12元碳环、4-12元杂环、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基,所述碳环、杂环、芳基和杂芳基可任选地被R
14
取代,R
14
选自C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代,R
10
和R
11
各自独立地选自H、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代,R
12
和R
13
各自独立地选自H、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可
任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代,X2为CR2或N,X1为CRR4、O、S、NR6、或者R1为H、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代,R7和R8各自独立地选自卤素、CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基和-NR-C
1-6
烷基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代,m和n各自独立地为0、1、2、或3,R3为R5或者-X
3-R5,R4为R6或者-X
3-R6,X3各自独立地为-O-、-S-、或-NR-,R5和R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基和-NR-C
1-6
烷基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代,或者R5和R6连在一起形成-(CH2)
p-X-(CH2)
q-,或者R5和Y连在一起-(CH2)
p-X-(CH2)
q-,其中X为键、-CR=CR-、-CO-CR=CR-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-S(O)2NR-、
-
N(R)-、-CO-、-C(O)NR-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、或者3-12元杂环,并且-(CH2)
p-X-(CH2)
q-中的CH2以及所述亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代,p和q各自独立地为0、1、2、3、或4,并且p+q为1、2、3、4、5、或6,R2选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、-OH、-NH2、CN、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基、-(CH2)
1-6-CN、-(CH2)
1-6-O-C
1-6
烷基、-(CH2)
1-3-OH、-CHO、-(CO)NH2、-(CO)NHR、-(CO)OR和-NR-C
1-6
烷基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR-C
1-6
烷基、烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C
1-6
烷基、或者-NR-C
1-6
烷基取代,R各自独立地为H、C
【专利技术属性】
技术研发人员:陈曦,侯登,陈坤成,雷永珂,任仁,闵汪洋,刘志华,刘希杰,张凯,孙永亮,路畅,张苗,孙颖慧,
申请(专利权)人:首药控股北京股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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