DNA依赖蛋白激酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及可用作DNA依赖蛋白激酶(DNA

【技术实现步骤摘要】
DNA依赖蛋白激酶抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，本专利技术涉及DNA依赖蛋白激酶抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]DNA损伤受到自然环境的因素比较多，比如，紫外线、电离辐射、药物诱导等因素。其中，电离辐射(IR)可以诱导多种DNA损伤，其中，双链断裂(DSB)是最具有细胞毒性的。如果DNA未快速和完全修复，这些DSB可经由凋亡和/或有丝分裂灾难而导致细胞死亡。除了IR以外，某些化学治疗剂(包括拓扑异构酶II抑制剂、博来霉素和阿霉素)也会引起DSB。这些双链DNA的损伤通过DNA损伤响应网络出发一系列复杂的信号，这些信号发挥作用而修复受伤的DNA并维持细胞活力和基因组稳定性。
[0003]在哺乳动物细胞中，DSB的主要修复途径是非同源末端接连途径(NHEJ)。无论处于细胞周期的哪个期，NHEJ途径均发挥作用，并且不需要模板来重新链接断裂的 DNA末端。NHEJ需要许多蛋白质和信号传导途径的协作。核心NHEJ机制由Ku70/80 异二聚体和DNA依赖蛋白激酶的催化亚基(DNA
‑
PKc)组成，这二者一起构成活性的 DNA
‑
PK酶复合物。
[0004]DNA
‑
PKc是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3
‑
激酶相关激酶(PIKK)家族的成员，该家族还包括共济失调毛细管扩张突变激酶(ATM)、共济失调毛细管扩张和 Rad3相关激酶(ATR)、mTOR和四种PI3K同种型。然而，虽然DNA
>‑
PKc属于与 ATM和ATR相同的蛋白激酶家族，但后两种激酶通过同源重组(HR)途径发挥作用来修复DNA损伤并且局限于细胞周期的S期和G2期。虽然ATM也被募集到DSB的位点，但ATR被募集到单链DNA断裂的位点。
[0005]NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB；进行DNA加工以移除端点处的不可链接末端或其他形式损伤；以及最后连接DNA末端。识别DSB通过这样来进行；Ku异二聚体结合至不完全的(ragged)DNA末端，然后募集两分子的DNA
‑
PKc至 DSB的相邻侧；这用于保护断裂端点直至募集额外的加工酶。
[0006]最近的数据支持这样的假说：DNA
‑
PKc使加工酶Artemis以及其自身磷酸化以使 DNA末端准备进行另外的加工。在某些情况下，在连接步骤之前可能需要DNA聚合酶来合成新的末端。DNA
‑
PKc的自磷酸化作用据信可诱导构象改变，该构象改变使中心的 DNA结合空穴打开，从DNA释放DNA
‑
PKc，并帮助DNA末端的最终重新连接。
[0007]DNA
‑
PK+/
‑
小鼠对IR的效应高度敏感并且DNA
‑
PKc的一些非选择性小分子抑制剂可使广泛的一组遗传背景的多种肿瘤细胞类型放射致敏。
[0008]由于肿瘤细胞具有较高基础水平的内源复制压力和DNA损伤(癌基因诱导的复制压力)并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低，因此肿瘤细胞对DNA
‑
PK的敏感性更高。最近的研究发现DNA
‑
PK抑制剂与精确递送聚焦IR(包括图像引导的RT (IGRT)和强度调整RT(IMRT))相组合将会改善治疗窗口，更好地免除对正常组织的影响。
[0009]目前，开发选择性好、毒性低、生物利用度高的DNA
‑
PK抑制剂具有重要的临床意义，其可协同增强化疗和放疗效果，有效抑制肿瘤生长，同时可有效降低对正常细胞的损
伤，减少副作用。

技术实现思路

[0010]本专利技术目的是提供一种DNA
‑
PK抑制剂，其可有效抑制肿瘤生长，同时可有效降低对正常细胞的损伤，并且具有选择性好、毒性低、生物利用度高、清除率高、副作用小的优点。
[0011]本专利技术的第一方面，提供一种式I化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，
[0012][0013]其中：
[0014]W独立选自：其中，X1独立地为N或CR
a
，X2为N或CR
b
，X3独立地为N或CR
c
；Y1独立为N或CR
d
；
[0015]其中，R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；R1选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C3‑6环烷基或C3‑6环氧烷基；
[0016]U独立选自取代或未取代的下组基团：C5‑
12
饱和或不饱和桥环碳环基、C5‑
12
饱和或不饱和螺环碳环基、C5‑
12
饱和或不饱和稠合碳环基、5
‑
12元桥环杂环基、5
‑
12元杂环基和5
‑
12元稠合杂环基；
[0017]其中，所述取代基团是指选自下组的一个或多个基团：羟基、卤素、氰基、氨基、
‑
O
‑ꢀ
R
e
、R
e
COO
‑
、
‑
COOR
e
、、C1‑6烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、 C3‑6环烷基、C3‑6环氧烷基、3
‑
6元杂环基，其中，R
e
、R
f
各自独立地选自：C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基；
[0018]Z独立选自：H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基；
[0019]其中，所述的C1‑6烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环氧烷基、3
‑
6元杂环基可任选地被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环氧烷基、3
‑
6元杂环基。
[0020]在另一优选例中，U选自：U选自：
[0021]式中，E1、E2、E3、E4各自独立地为C3
‑
6环烷基、3
‑
6元杂环基；
[0022]各A独立地选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)(NR
f
)
‑
、
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中：W独立选自：其中，X1独立地为N或CR
a
，X2为N或CR
b
，X3独立地为N或CR
c
；Y1独立为N或CR
d
；其中，R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；R1选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C3‑6环烷基或C3‑6环氧烷基；U独立选自取代或未取代的下组基团：C5‑
12
饱和或不饱和桥环碳环基、C5‑
12
饱和或不饱和螺环碳环基、C5‑
12
饱和或不饱和稠合碳环基、5
‑
12元桥环杂环基、5
‑
12元杂环基和5
‑
12元稠合杂环基；其中，所述取代基团是指选自下组的一个或多个基团：羟基、卤素、氰基、氨基、
‑
O
‑
R
e
、
‑
O
‑
(CH2)
n
R
p
、R
e
COO
‑
、
‑
COOR
e
、、C1‑6烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环氧烷基、3
‑
6元杂环基，其中，R
e
、R
f
各自独立地选自：C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基；Z独立选自：H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基；其中，所述的C1‑6烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环氧烷基、3
‑
6元杂环基可任选地被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环氧烷基、3
‑
6元杂环基。2.如权利要求1所述的式I化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其特征在于，U选自：
其中，各A独立地选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)(NR
f
)
‑
、
‑
N(R
f
)
‑
、
‑
C(R
i
)(R
j
)
‑
；M独立地选自：N或C(R
i
)；各R
m
独立地选自：羟基、卤素、氰基、氨基、
‑
O
‑
R
e
、
‑
O
‑
(CH2)
n
R
p
、R
e
COO
‑
、
‑
COOR
e
、C1‑6烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环氧烷基；R
h
、R
i...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚祖德，黄阳滨，伍世平，袁胜峰，胡文兵，李聪，袁文祥，李平，董思琪，岑玉杰，
申请(专利权)人：武汉光谷亚太医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：