2-吡啶基噻唑衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术开发了通式(I)所示的吡啶衍生物、其药学上可接受的盐、以及其作为黄嘌呤氧化酶(Xanthione Oxidase,XO)抑制剂的用途。该类化合物可应用于预防和/或治疗高尿酸症、痛风的药物。药物。

【技术实现步骤摘要】
2-吡啶基噻唑衍生物及其应用


[0001]本专利技术涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的新型化合物及其制备方法，特别是，本专利技术涉及一种作为高尿酸症、痛风黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药和/或预防药有效的2-吡啶基噻唑衍生物。

技术介绍

[0002]黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase,XO)是一种专一性不高，既能催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，进而生成尿酸，又能直接催化黄嘌呤生成尿酸的酶。
[0003]黄嘌呤氧化酶抑制剂(Xanthine oxidase inhibitors，XOI)通过抑制尿酸合成来降低血液中尿酸含量。因此，黄嘌呤氧化酶抑制剂对高尿酸血症和由其引起的各种疾病的治疗有效。如：持续高尿酸血症所导致的尿酸盐在组织、器官和关节处析出晶体，引起痛风性关节炎、痛风性结石等。研究表明，高尿酸血症不仅是痛风最重要的生化基础和诱发痛风最危险的因素，而且还与高血压、肾脏疾病、代谢综合征、高血脂症、糖尿病、胰岛素抵抗和心脑血管疾病等多种代谢紊乱综合征有关(Zhu Y,Pandya BJ,Choi HK.Comorbidites of gout and hyperuricemia in the US general population:NHANES 2007-2008[J].Am J Med,2012,125(7):679-687.)
[0004]临床上的降尿酸药物，即：黄嘌呤氧化酶抑制剂以别嘌醇、非布司他为代表，研究显示，别嘌醇虽为高尿酸血症和痛风一线用药，但其可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征，非布司他疗效显著，但仍表现出一些明显的不良反应，如肝功能异常、腹泻、头痛、皮疹、心脏毒性等。作为药物靶标明确、作用机制清晰的首创药物，非布司他结构尚未被充分优化，所以针对该靶点、结构进行深入优化研究具有重大的临床意义和市场价值。

技术实现思路

[0005]专利技术所要解决的问题
[0006]本专利技术所要解决的目的在于提供一种新型的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。而且，本专利技术的目的还在于提供具有优异的尿酸降低作用的化合物。另外，本专利技术的又一目的在于提供作为高尿酸症、痛风、黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药和/或预防药有效的化合物。
[0007]用于解决问题的技术手段
[0008]本专利技术的技术手段包括如下方案：
[0009]本专利技术提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0010][0011]其中，
[0012]R1选自-OH、-NH2、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基；
[0013]R2选自H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基；
[0014]R3和R4选自H、-NH2、-CN、卤素、-C(O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C14的芳香基、5-6元环的杂环芳烃基、其中每个C1-C5烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、芳香基、5-6元环的杂环芳烃基可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素，-OH，-NH2，-CONH2，-COOH，-CN，-OCH3，C3-C6杂环烷基，5-6元环的杂环芳烃基。
[0015]上述化合物或其药学上可接受的盐中，R1选自-OH、-OCH3、-OEt。
[0016]上述化合物或其药学上可接受的盐中，R2选自H、甲基、乙基、三氟甲基。
[0017]上述化合物或其药学上可接受的盐中，R3和R4选自H、-NH2、-CN、-CONH2、C3-C6环烷基、C6-C14的芳香基、5-6元环的杂环芳烃基，其中每个C3-C6环烷基、C6-C14的芳香基、5-6元环的杂环芳烃基可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素，-OH，-NH2，-CONH2，-COOH，-CN，-CH3，-OCH3，-CF3。
[0018]上述化合物或其药学上可接受的盐中，当R3和R4为C6-C14的芳香烃或5-6元环的杂环芳香烃时，所述C6-C14的芳香烃或5-6元环的杂环芳香烃选自6元环的杂环芳香烃选自
[0019]上述化合物或其药学上可接受的盐中，R3和R4选自-CN，-CONH2，，
[0020]本专利技术提供如下化合物：
[0021]2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0022]2-(2-氰基吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸、
[0023]2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸、
[0024]2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸、
[0025]2-(2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0026]2-(2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸、
[0027]2-(2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸、
[0028]2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0029]2-(2-氨基吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸、
[0030]2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸、
[0031]2-(2-氰基-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0032]4-(4-(5-羧基-4-甲基噻唑-2-基)-6-氰基吡啶-2-基)噻唑-2-甲酸、
[0033]2-(2-氰基-6-(2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0034]2-(5
’-
氯-6-氰基-[2,2
’-
联吡啶]-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0035]2-(2-氰基-6-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0036]2-(2-氰基-6-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0037]2-(2-氰基-6-苯基吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0038]2-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0039]2-(2-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0040]2-(2-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸、
[0041]2-(2-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸、
[0042]2-(2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、
[0043]2-(2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸、
[0044]2-(2-(1H-四唑-1-基)吡啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸。
[0045]本专利技术提供一种药物组合物，包含以上任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:其中，R1选自-OH、-NH2、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基；R2选自H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基；R3和R4选自H、-NH2、-CN、卤素、-C(O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C14的芳香基、5-6元环的杂环芳烃基、其中每个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、芳香基、5-6元环的杂环芳烃基可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素，-OH，-NH2，-CONH2，-COOH，-CN，-OCH3，C3-C6杂环烷基，5-6元环的杂环芳烃基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-OH、-OCH3、-OEt。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、甲基、乙基、三氟甲基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4选自H、-NH2、-CN、-CONH2、C3-C6环烷基、C6-C14的芳香基、5-6元环的杂环芳烃基，其中每个C3-C6环烷基、C6-C14的芳香基、5-6元环的杂环芳烃基可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素，-OH，-NH2，-CONH2，-COOH，-CN，-CH3，-OCH3，-CF3。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，当R3和R4为C6-C14的芳香烃或5-6元环的杂环芳香烃时，所述C6-C14的芳香烃或5-6元环的杂环芳香烃选自6元环的杂环芳香烃选自6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4选自-CN，-CONH2，7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、2-(2-氰基吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸、2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸、2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸、2-(2-(1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、2-(2-(1H-咪唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄阳滨，伍世平，王火箭，刘礼飞，周远亮，李平，岑玉杰，张春丽，
申请(专利权)人：武汉光谷亚太医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：