二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途。具体地，所述化合物如式(I)所示，其可用于预防和/或治疗ATR介导的疾病(包括癌症)。病(包括癌症)。病(包括癌症)。

【技术实现步骤摘要】
二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，本专利技术涉及一种二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]在生物体中内源性(DNA双链断裂，DSB)和外源性(紫外线辐射和化学毒性等)的因素，会引起细胞DNA的损伤。为了维持基因组的完整性，细胞进化出DNA损伤应答机制(DNA damage response，DDR)可以检测DNA损伤并修复，与细胞周期的检查点相互作用以控制细胞增殖。
[0003]DDR的核心激酶是由3种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶成分的中枢调控因子组成：其中包括共济失调性毛细血管扩张突变激酶(ATM)、共济失调毛细管扩张和Rad3相关激酶(ATR)、DNA依赖性蛋白激酶(DNA
‑
PK)。ATM和DNA
‑
PK主要在双链断裂修复中被激活；而ATR主要在单链断裂修复中被激活。DNA损伤累积并阻碍DNA复制的过程就会发生DNA复制应激(replication stress，RS)，在RS下，DNA链的损伤可导致复制减慢或停止，如果损坏未修复可能会崩溃，导致细胞死亡，其中，ATR在协调RS中起着至关重要的作用。
[0004]复制蛋白A(RPA)在损伤位点与单链DNA结合，所得复合物结合可引发ATR募集到DNA损伤位点。当ATR被RPA激活后，会磷酸化CHK1，后者又磷酸化CDC25A，最终通过抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性介导G2～M期和S期检测点的活化，来减少RS并触发适当的DNA修复途径。而ATR抑制剂可以干扰DNA修复，这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复，然后凋亡。正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复(比如错配修复通路简称MMR相关的就有4个，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2；此外，还有BRCA以及POLE等蛋白)，单独阻断ATR，对正常细胞DNA修复功能影响较小，因此抑制ATR可能是未来的癌症治疗中一种有效的方法。
[0005]公开号为WO2011154737的申请公开了临床化合物代号为AZD6738,作为ATR抑制剂，具体结构如下：
[0006][0007]上述申请公开了所述衍生物作为ATR抑制剂，可用于治疗肿瘤。但是，上述专利申请所公开的化合物对ATR的抑制效果还不够理想。
[0008]因此，本领域需要提供更多具有ATR抑制效果的化合物。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种具有ATR抑制效果的二并杂环化合物，以及所述化合物
用于预防和/或治疗ATR介导的疾病的用途。
[0010]本专利技术的第一方面，提供一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，
[0011][0012]其中，X1和X2独立选自下组：CH和N；
[0013]R1和R2独立选自下组：取代或未取代的包括1
‑
4个N原子的5
‑
10元杂芳环；
[0014]其中，所述“取代”指基团上的一个或多个(如1、2、3或4个)氢原子独立地被选自下组的取代基取代：氘(D)、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCO
‑
C1
‑
C4烷基、
‑
COOH、C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C2
‑
C4炔基、C1
‑
C4烷氧基、C3
‑
C6环烷基、具有1
‑
3个选自O、N、S的杂原子的3
‑
6元杂环基；其中每个C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C2
‑
C4炔基、C1
‑
C4烷氧基、C3
‑
C6环烷基、或具有1
‑
3个选自O、N、S的杂原子的3
‑
6元杂环基任选独立地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CONH2、
‑
COOH、
‑
CN和
‑
OCH3。
[0015]在另一优选例中，X1和X2中至少有一个为N。如X1为CH，则X2为N，或者，X1和X2都为N。
[0016]在另一优选例中，R2为取代或未取代的包括2个N原子的5元杂芳环，其中，所述取代如上定义，较佳地，R2为取代或未取代的选自下组的基团：为取代或未取代的选自下组的基团：
[0017]在另一优选例中，R1为取代或未取代的选自下组的基团：
[0018][0019]其中，所述取代如上定义。
[0020]在另一优选例中，所述R1和R2基团的取代基独立地选自下组：卤素、C1
‑
C4烷基、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
OCH3、
‑
OH、NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHCOCH3。
[0021]在另一优选例中，R1和R2各自独立选自下组：各自独立选自下组：
[0022]其中，，L，M各自独立地选自下组：CH和N；
[0023]R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
各自独立选自下组：氘(D)、H、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CF3、
‑
CHF2,
‑
CH2F,
‑
OCH3、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、C3
‑
C6环烷烃，或具有1
‑
3个选自O、N、S的杂原子的3
‑
6元杂环基，其中，每个C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氧基，C3
‑
C6环烷基、或具有1
‑
3个选自O、N、S的杂原子的3
‑
6元杂环基任选独立地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CONH2、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
OCH3。
[0024]在另一优选例中，R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
各自独立选自下组：F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CF3、
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中，X1和X2独立选自下组：CH和N；R1和R2独立选自下组：取代或未取代的包括1
‑
4个N原子的5
‑
10元杂芳环；其中，所述“取代”指基团上的一个或多个(如1、2、3或4个)氢原子独立地被选自下组的取代基取代：氘(D)、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCO
‑
C1
‑
C4烷基、
‑
COOH、C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C2
‑
C4炔基、C1
‑
C4烷氧基、C3
‑
C6环烷基、具有1
‑
3个选自O、N、S的杂原子的3
‑
6元杂环基；其中每个C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C2
‑
C4炔基、C1
‑
C4烷氧基、C3
‑
C6环烷基、或具有1
‑
3个选自O、N、S的杂原子的3
‑
6元杂环基任选独立地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CONH2、
‑
COOH、
‑
CN和
‑
OCH3。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1为CH，且X2为N。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1和X2都为N。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为取代或未取代的包括2个N原子的5元杂芳环，其中，所述取代如权利要求1定义，较佳地，R2为取代或未取代的选自下组的基团：5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2各自独立选自下组：其中，L，M各自独立地选自下组：CH和N；R
a
、R
b

【专利技术属性】
技术研发人员：黄阳滨，程斌斌，袁胜峰，李一鸣，董思琪，袁文祥，宋呈露，
申请(专利权)人：武汉光谷亚太医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：