本发明专利技术提供一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，所述合成方法如下：①：先通过P1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成P2，由于位阻的减少，收率达到85％；②：P2通过与P3的偶联反应生成E，惊奇地发现，收率达到70％；③：E通过与盐酸羟胺反应，生成F，收率约80％；④F水解得到G，收率约90％；本发明专利技术的一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法合成C的总收率达到约43％，相对现有技术，收率得到极大提高，且该条新路线的起始原料P1和P3便宜易得，适合大量合成，避免了路线1中由Q3合成E时的累量和纯化较难的弊端。
A high yield synthesis method for a specific impurity other than Brest
【技术实现步骤摘要】
一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法
本专利技术属于非布司他相关制备领域，特别涉及一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法。
技术介绍
非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，现有技术中非布司他的某个特定杂质的合成方法如下：①先通过Q1和Q2的成环反应，生成噻唑环Q3，收率约90％；②Q3通过与HMTA反应在苯环上引入两个醛基，生成Q4，收率约3％；③Q4与溴代异丁烷反应生成E，收率仅10％；④E通过与盐酸羟胺反应，生成F，收率约80％；⑤F水解得到G，收率约90％；如下所示：但是，现有技术中Q3生成Q4的反应转化率极低，收率约3％，同时，Q4生成E的反应转化率也很低，收率仅约10％，故导致合成非布司他中特定杂质G极为困难，总收率仅约0.2％，为此，本专利技术提出一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，本专利技术的非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法合成C的总收率达到约43％，相对现有技术，收率得到极大提高，且该条新路线的起始原料P1和P3便宜易得，适合大量合成。避免了路线1中由Q3合成E时的累量和纯化较难的弊端。为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，所述合成方法如下：①：先通过P1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成P2，由于位阻的减少，收率达到85％；具体过程如下：反应瓶中投入P1、HMTA、TFA，加热至120℃反应20小时，将反应液倒入40％稀硫酸溶液中搅拌2小时，抽滤体系，滤饼用水淋洗抽干，然后将滤饼溶于DCM中，硅胶拌样过柱纯化得P2纯品，纯度99.56％，收率85％；②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；具体过程如下：称取P2、P3、适量Pd(dppf)Cl2、溴化亚铜、碳酸氢钾、异丁酸、甲苯加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，降温至室温后，抽滤体系，滤饼用DCM淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化得到E纯品，纯度：99.0％，收率70％；③：A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸，搅拌，再加入盐酸羟胺、二水甲酸钠，溶解得无色清液后，再加入E，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃反应3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥，得到淡黄色粉末状固体F，纯度：99.1％，收率：80％；④：B水解得到C，收率约90％；具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇，搅拌，再加入F，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液，滴毕体系仍为浆状，加热升温至50-55℃，体系逐渐变澄清，保持体系温度在50-55℃反应2小时，TLC监控原料F反应完全后，将反应体系冷却降温至25-35℃，滴加1N盐酸乙醇溶液，析出大量固体，过滤，洗涤，干燥得到白色固体G，纯度：99.3％，收率：90％。作为本专利技术的一种优选实施方式，所述①中HMTA：P1＝(1-3)eq：1eq，优选2：1，溶剂可选：醋酸、三氟乙酸，优选三氟乙酸，反应温度可选：100-130℃，优选120℃(反应16小时)。作为本专利技术的一种优选实施方式，所述②中P3：P2＝(1-3)eq：1eq，优选1.2：1，Pd(dppf)Cl2：CuCl：KHCO3：异丁酸＝1:10:20:4(质量比)，反应温度可选：100-130℃，优选110℃(反应16小时)。作为本专利技术的一种优选实施方式，所述④中滴加1N氢氧化钠水溶液时，需0.5-1小时滴加完毕。本专利技术的有益效果为：本专利技术的一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法合成C的总收率达到约43％，相对现有技术，收率得到极大提高，且该条新路线的起始原料P1和P3便宜易得，适合大量合成。避免了路线1中由Q3合成E时的累量和纯化较难的弊端。附图说明图1为一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法的合成路线图；具体实施方式为使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。请参阅图1，本专利技术提供一种技术方案：一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法；实施例1①：反应瓶中投入P1(100g，436.7mmol，1.0eq)、HMTA(122g，873.3mmol，2.0eq)、TFA(1000ml)，加热至120℃反应16小时，TLC监控原料P1反应完全后，将反应液温度降至室温后滴入质量分数为40％的稀硫酸溶液(1200ml)中搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(500ml)淋洗一次后抽干，得到滤饼，然后将滤饼溶于DCM中，之后加入硅胶拌样，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得P2纯品(112g)，纯度99.83％，收率90％；②：称取P2(110g，386mmol，1.0eq)、P3(79.3g，463.2mmol，1.2eq)、适量Pd(dppf)Cl2(0.5g)、溴化亚铜(5.0g)、碳酸氢钾(10.0g)、异丁酸(2.0g)、甲苯(500ml)加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，TLC监控原料P2反应完全后，降温至室温，抽滤体系，滤饼用DCM(500ml)淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到E纯品(101.4g)，纯度：98.8％，收率70％；③：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸(900g)，搅拌，再加入盐酸羟胺(46.2g，665mmol，2.5eq)、二水甲酸钠(69.2g，665mmol，2.5eq)，溶解得无色清液后，再加入E(100g，266mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃回流反应3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水(600g)促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水(600g)打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥16小时，得到淡黄色粉末状固体F(78.7g)，纯度：99.1％，收率：80％；④：室温下，向反应瓶中加入无水乙醇(441g)，搅拌，再加入F(70g，189.5mmol，1.0eq)，搅拌均匀后得白色浆状体系，滴加1N氢氧化钠水溶液(205.4g，218mmol，1.15eq)，0.5-1小时滴加完毕，滴毕体系仍为浆状，加热升本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，其特征在于，所述合成方法如下：/n①：先通过P1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成P2，由于位阻的减少，收率达到85％；/n具体过程如下：反应瓶中投入P1、HMTA、TFA，加热至120℃反应20小时，将反应液倒入40％稀硫酸溶液中搅拌2小时，抽滤体系，滤饼用水淋洗抽干，然后将滤饼溶于DCM中，硅胶拌样过柱纯化得P2纯品，纯度99.56％，收率85％；/n②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；/n具体过程如下：称取P2、P3、适量Pd(dppf)Cl
【技术特征摘要】
1.一种非布司他的某个特定杂质的高收率合成方法，其特征在于，所述合成方法如下：
①：先通过P1和HMTA反应先在苯环上引入两个醛基，生成P2，由于位阻的减少，收率达到85％；
具体过程如下：反应瓶中投入P1、HMTA、TFA，加热至120℃反应20小时，将反应液倒入40％稀硫酸溶液中搅拌2小时，抽滤体系，滤饼用水淋洗抽干，然后将滤饼溶于DCM中，硅胶拌样过柱纯化得P2纯品，纯度99.56％，收率85％；
②：N2通过与N3的偶联反应生成A，收率达到70％；
具体过程如下：称取P2、P3、适量Pd(dppf)Cl2、溴化亚铜、碳酸氢钾、异丁酸、甲苯加到三口瓶中，升温至110℃反应16小时，降温至室温后，抽滤体系，滤饼用DCM淋洗，有机相干燥旋干得粗品，粗品拌样过柱纯化得到E纯品，纯度：99.0％，收率70％；
③：A通过与盐酸羟胺反应，生成B，收率约80％；
具体过程如下：室温下，向反应瓶中加入无水甲酸，搅拌，再加入盐酸羟胺、二水甲酸钠，溶解得无色清液后，再加入E，搅拌均匀后得黄色固液混合物，体系加热升温至95-105℃，保持体系温度在95-105℃反应3小时后TLC监控原料E反应完全，冷却降温至30-40℃，析出大量固体，向反应液中加入水促进析晶，体系降温至15-25℃后，抽滤，得滤饼；滤饼用水打浆0.5-1小时后，抽滤，得湿品(含水量约28％)，60℃鼓风干燥...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐有安，袁文祥，张翔，
申请(专利权)人：武汉光谷亚太医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。