嘧啶衍生物、其制备及应用制造技术

技术编号：28820602 阅读：25 留言：0更新日期：2021-06-11 23:13

本发明专利技术公开了可用作ATR蛋白激酶抑制剂的通式(I)化合物、其异构体、或药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物、其异构体、或药学上可接受的盐能够用于制备治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物。

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【技术实现步骤摘要】
嘧啶衍生物、其制备及应用
本专利技术涉及一种新型化合物，具体而言，涉及新型ATR抑制剂嘧啶衍生物、其制备及应用。
技术介绍
DNA修复是癌症生物学研究的核心内容，对癌症的诊断和治疗具有重要意义。癌细胞通常缺乏正常的DNA修复功能，而这种功能的缺失使得肿瘤的发展具有基因组不稳定性(LengauerC,KinzlerKW,VogelsteinB.Geneticinstabilitiesinhumancancers.Nature.1998；396:643-649)。事实上，DNA修复只是被称为DNA损伤应答(DDR)的一系列细胞反应中的一类。DDR包括细胞周期检查点的激活、细胞凋亡的激活和DNA损伤耐受的激活。最后一种机制允许细胞“接受”DNA损伤并继续DNA复制，即使在高突变频率的情况下也是如此。因此，DDR是一系列高度协调的信号事件。这些应答需要一个DNA损伤传感器(如传感器激酶、毛细血管扩展性共济失调突变蛋白ATM或共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶ATR)和效应激酶，以及用于DNA修复、凋亡或检查点活动的下游蛋白机器(KastanMB,BartekJ.Cell-cyclecheckpointsandcancer.Nature.2004；432:316-323)。在面对潜在的致命形式的DNA损伤时，ATM和ATR作为DDR中的“顶端传感器”一起工作，以维持基因组的稳定性和细胞的存活。然而受损的ATM信号是肿瘤细胞的一个共同特征，这使得肿瘤细胞更依赖ATR来介导DDR，并且ATM功能健康的组织...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物，/n

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物，

其中，
R1分别独立选自
其中T1，T2分别独立选自C(Ra)和N；
Ra，Rb，Rc，Rd分别独立选自H，卤素，-OH，-NH2，-COOH，-CF3，-OCH3，C1-C4链烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷烃，芳香基，杂环芳香基，其中每个C1-C4链烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷烃，芳香基，杂环芳香基可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素，-OH，-NH2，-CONH2，-COOH，-CN，-OCH3；
R2分别独立选自
其中Re，Rf分别独立选自H，-CONH2，-CN，-CF3，-S(O)2Rw，C2-C6链烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，C1-C6杂环烷基，芳香基，杂芳香基，其中每个C2-C6链烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，C1-C6杂环烷基，芳香基，杂芳香基可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素、-OH、-CN，-NH2，-CF3，-CH3，-OCH3；
或者，Re，Rf分别一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团，其中4-、5-、6-、或7-元杂环基团可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素、-OH、-CN，-NH2，-CF3，-OCH3；
Rg，Rh分别独立选自-CONH2，-CN，-CF3，C1-C6链烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，C1-C6杂环烷基，芳香基，杂芳香基，其中每个C1-C6链烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，C1-C6杂环烷基，芳香基，杂芳香基可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素、-OH、-CN，-NH2，-CF3，-CH3，-OCH3；
或者，Rg，Rh分别一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团，其中4-、5-、6-、或7-元杂环基团可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素、-OH、-CN，-NH2，-CF3，-OCH3；
其中Rw选自-CH3，-Et，环丙基；
R3,R4分别独立选自H,卤素，-CN，C1-C4链烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷烃，芳香基，C3-C6杂环烷烃；其中每个C1-C4链烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷烃，芳香基，C3-C6杂环烷烃可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素、-OH、-CN，-NH2，-CF3，-CH3，-OCH3；
或者R3，R4分别一起代表4-、5-、6-或7-元环基团，其中4-、5-、6-、或7-元环基团可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素、-OH、-CN，-NH2，-CF3，-OCH3；
R5选自
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。

2.根据权利要求1所述的化合物，R1选自其中T1是N，T2是C(Ra)，Ra是H。

3.根据权利要求1所述的化合物，R1选自其中T1，T2是C(Ra)，Ra选自是-H，-F，-Cl，-Br，-CH2OH，-CH2F，-CHF2。

4.根据权利要求1所述的化合物，R1选自其中Rb，Rc，Rd分别独立选自-H，-卤素，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-CH3，-CH2F，-CHF2，-CF3，-Et，-CH2OH，

5.根据权利要求1所述的化合物，R2选自其中Re选自-CN，-CONH2，Rf选自-CH3，-Et。

6.根据权利要求1所述的化合物，R2选自其中Re选自H，Rf选自-CH3；R1选自Ra选自-F，-Cl，-Br，-CH2OH，-CH2F，-CHF2。

7.根据权利要求1所述的化合物，R2选自其中Re和Rf分别一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团。

8.根据权利要求7所述的化合物，R2选自

9.根据权利要求1所述的化合物，R2选自其中Rh，Rg分别独立地选自卤素，-CN，C1-C6链烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6杂环烷基，芳香基，杂环芳香基，其中每个C1-C6链烷基，C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6杂环烷基，芳香基，杂环芳香基可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素，-OH，-NH2，-CONH2，-COOH，-CN，C1-C4链烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基。

10.根据权利要求1所述的化合物，R2选自其中Rh和Rg与硫原子一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团，所述4-、5-、6-或7-元杂环基团可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素，-CN，-OH，-NH2，-CONH2，-OMe，C1-C4链烷基，C1-C4卤代烷基，C3-C6环烷基。

11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，选自：
N-((R)-甲基(1-(6-((R)-3-甲基吗啉代)-2-(1H...

【专利技术属性】
技术研发人员：王召印，戚祖德，袁胜峰，王火箭，周远亮，李平，岑玉杰，李聪，
申请(专利权)人：武汉光谷亚太医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42

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