一种大粒径非布司他A晶的制备方法技术

本发明专利技术提供一种大粒径非布司他A晶的制备方法，所述制备方法如下：在无水乙醇中加入非布司他，搅拌均匀后之后，升温至75‑85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75‑85℃，加入水，加完后体系升温至75‑85℃，体系溶清后，保持体系温度75‑85℃，回流0.5‑1.0小时，降温至60‑63℃，在搅拌速率150‑170r/min条件下，加入非布司他A晶作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60‑63℃搅拌析晶若干小时，之后程序降温至35℃后，保持体系温度31‑35℃搅拌一定时间；本发明专利技术的一种大粒径非布司他A晶的制备方法能够制备大粒径的非布司他A晶，再经过粉碎及过筛而得到各种粒径的非布司他A晶，以供制剂处方工艺的使用，从而制备出符合原研溶出曲线要求的非布司他片剂。

A method for the preparation of large-size non breistat a crystal

【技术实现步骤摘要】
一种大粒径非布司他A晶的制备方法
本专利技术属于非布司他制备领域，特别涉及一种大粒径非布司他A晶的制备方法。
技术介绍
非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，但是，现有的非布司他A晶的制备方法，如：一种新型非布司他晶型A及其制备方法(103588723B)，只能得到粒度较小(D50＝16-25μm)的非布司他A晶，无法经过粉碎及过筛而得到各种粒径的非布司他A晶，适应性较低，为此，本专利技术提出一种大粒径非布司他A晶的制备方法。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种大粒径非布司他A晶的制备方法，本专利技术的大粒径非布司他A晶的制备方法能够制备大粒径的非布司他A晶。为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：一种大粒径非布司他A晶的制备方法，所述制备方法如下：在无水乙醇中加入非布司他，搅拌均匀后之后，升温至75-85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，加入水，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至60-63℃，在搅拌速率150-170r/min条件下，加入非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶若干小时，之后程序降温至35℃后，保持体系温度31-35℃搅拌一定时间，过滤，淋洗，干燥即得到大粒径(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶。作为本专利技术的一种优选方式，所述A晶种粒度为20-30微米(自制)时，60-63℃保温3h时及30-33℃保温1h，不容易发生转晶，可以得到目标A晶型，而加入A晶种粒度为45-56微米时，得到的是C晶，无法得到目标晶型A。作为本专利技术的一种优选方式，粉碎所得A晶不可作为晶种，否则得到C晶产物。作为本专利技术的一种优选方式，提高保温温度所得晶体粒度减小，60-63℃保温时间过长或过短，所得晶体粒度均减小，所以高温保温温度优选60-63℃，高温保温时间优选3±0.25h。作为本专利技术的一种优选方式，当低温保温温度为15-30℃时，得到C晶，而当低温保温温度为30-36℃时，得到的是目标晶型A晶，故低温保温温度可选30-36℃，优选31-35℃，低温保温时间可选1±0.25小时。作为本专利技术的一种优选方式，当高温保温参数为60-63℃/3±0.25小时，低温保温参数为31-35℃/1±0.25小时，降温程序选择“62℃降至56℃用时0.5小时，56℃保温0.5小时，56℃降至50℃用时0.5小时，50℃保温0.5h，50℃降至35℃用时1小时”时，所得A晶粒度最大，故优选该降温程序。本专利技术的有益效果为：1、本专利技术的一种大粒径非布司他A晶的制备方法由于特定的体系和温度条件，能够制备大粒径(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶，再经过粉碎及过筛而得到各种粒径的非布司他A晶，以供制剂处方工艺的使用，从而制备出符合原研溶出曲线要求的非布司他片剂。2、本专利技术的一种大粒径非布司他A晶的制备方法能够制备适应性更广的非布司他A晶，适合推广。附图说明图1为一种大粒径非布司他A晶的制备方法的流程图；图2为一种大粒径非布司他A晶的制备方法的非布司他A晶的粒度分布图；图3为一种大粒径非布司他A晶的制备方法的X射线衍射图；具体实施方式为使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。请参阅图1-3，本专利技术提供一种技术方案：一种大粒径非布司他A晶的制备方法；实施例1：室温下，向干燥洁净的5L反应瓶中加入2.00kg的无水乙醇，搅拌，然后加入0.50kg的非布司他，搅拌均匀后得白色浆状体系(需保证体系体积占反应釜总体积的1/2-2/3)，体系升温至75-85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，滤液转入干燥洁净的5L反应瓶中，搅拌，向滤液中加入0.62kg的水，0.5-1.0小时加入完毕，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至60-63℃，在搅拌速率150-170r/min条件下，加入1.5g的非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶3±0.25小时，继续搅拌自然降温至56℃(降温速率约2℃/10min，约0.5小时由62℃降至56℃)后，保温搅拌0.5小时，之后自然降温至50℃(降温速率约2℃/10min，约0.5小时由56℃降至50℃)后，保温搅拌0.5小时，之后自然降温至35℃(降温速率约2.5℃/10min，约1小时由50℃降至35℃)，保持体系温度31-35℃搅拌1.0±0.25小时，过滤，所得滤饼用无水乙醇和水的混合溶剂(180g无水乙醇与20g水的混合溶剂)淋洗1次，得湿品，将上述湿品放入鼓风干燥箱中，控制温度在55-65℃，烘料14h后开始取样，检测水分，之后每隔2小时取样送检，检测水分≤0.30％时，合格停止干燥，降温≤30℃出料。得到大粒径(D(0.9)＝73μm)的非布司他A晶：416g，质量收率：83.2％。实施例2：室温下，向干燥洁净的500mL反应瓶中加入210g的无水乙醇，搅拌，然后加入50g的非布司他，搅拌均匀后得白色浆状体系(需保证体系体积占反应釜总体积的1/2-2/3)，体系升温至80℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，滤液转入干燥洁净的500mL反应瓶中，搅拌，向滤液中加入60g的水，0.5-1.0小时加入完毕，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至62℃，控制搅拌速率150r/min条件下，加入0.15g的非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶3小时，继续搅拌自然降温至50℃(降温速率约2℃/10min，约1小时由62℃降至50℃)后，保温搅拌0.5小时，之后自然降温至45℃(降温速率约2℃/10min，约0.5小时由50℃降至45℃)后，保温搅拌0.5小时，之后自然降温至35℃(降温速率约3.3℃/10min，约0.5小时由45℃降至35℃)，保持体系温度31-35℃搅拌1.0小时，过滤，所得滤饼用无水乙醇和水的混合溶剂(90g无水乙醇与2g水的混合溶剂)淋洗1次，得湿品，将上述湿品放入鼓风干燥箱中，控制温度在55-65℃，烘料10h后开始取样，检测水分，之后每隔2小时取样送检，检测水分≤0.30％时，合格停止干燥，降温≤30℃出料，得到大粒径(D(0.9)＝72μm)的非布司他A晶：40.6g，质量收率：81.2％。实施例3：室温下，向干燥洁净的5L反应瓶中加入2.10kg的无水乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种大粒径非布司他A晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：在无水乙醇中加入非布司他，搅拌均匀后之后，升温至75-85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，加入水，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至60-63℃，在搅拌速率150-170r/min条件下，加入非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶若干小时，之后程序降温至35℃后，保持体系温度31-35℃搅拌一定时间，过滤，淋洗，干燥即得到大粒径(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶。/n

【技术特征摘要】
1.一种大粒径非布司他A晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：在无水乙醇中加入非布司他，搅拌均匀后之后，升温至75-85℃，回流溶解，趁热过滤，保持滤液温度75-85℃，加入水，加完后体系升温至75-85℃，体系溶清后，保持体系温度75-85℃，回流0.5-1.0小时，降温至60-63℃，在搅拌速率150-170r/min条件下，加入非布司他A晶(粒度为20-30微米)作为晶种诱导析晶，体系析出固体，保持体系温度60-63℃搅拌析晶若干小时，之后程序降温至35℃后，保持体系温度31-35℃搅拌一定时间，过滤，淋洗，干燥即得到大粒径(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶。


2.根据权利要求1所述的一种大粒径非布司他A晶的制备方法，其特征在于：所述A晶种粒度为20-30微米(自制)时，60-63℃保温3h时及30-33℃保温1h，不容易发生转晶，可以得到目标A晶型，而加入A晶种粒度为45-56微米时，得到的是C晶，无法得到目标晶型A。


3.根据权利要求1所述的一种大粒径非布司他A晶的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐有安，袁文祥，王火箭，
申请(专利权)人：武汉光谷亚太医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42