非布司他中间体的制备新方法技术

本发明专利技术涉及非布司他中间体的制备新方法。包括：以廉价的4‑羟基苯甲醛为起始原料，先与盐酸羟胺先制备成醛肟，再加入相应的硫代试剂，利用Beckmann重排反应制备了化合物4‑羟基硫代苯甲酰胺(152A1‑00)；采用一锅法，以廉价的4‑羟基苯甲醛为起始原料，经一系列反应后，再与2‑卤代乙酰乙酸乙酯环合得到2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯或其不同的盐形式(152A2x)；用更容易控制质量的磺酸异丁酯(152H1x)替代溴代异丁烷来制备2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯(152A4‑00)。总之，本发明专利技术的方法更利于安全、简便并有效降低成本的工业化规模来制备更高纯度的非布司他中间体。

A new method for the preparation of non Brescia intermediates

【技术实现步骤摘要】
非布司他中间体的制备新方法
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及非布司他部分重要中间体制备新方法。非布司他结构如下：其中，制备非布司他的重要中间体：4-羟基硫代苯甲酰胺(152A1-00)、2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯或其相应的盐形式(152A2x)以及2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(152A4-00)结构如下：
技术介绍
非布司他由帝人株式会社和武田制药共同研发完成，用于治疗高尿酸血症(痛风)。其最早由欧盟药品管理局(EMA)在2008年4月21日批准上市；美国食品和药品管理局(FDA)于2009年2月13日批准上市；日本医药品及医疗器械综合机构(PMDA)在2011年1月21日批准上市；在中国于2013年经国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市。其剂量为40mg、80mg或120mg。非布司他是一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(促进尿酸生成的关键酶)选择性抑制剂。通过高选择性地作用于黄嘌呤氧化酶，减少体内尿酸的合成，降低血清中尿酸浓度，从而有效治疗高尿酸血症(包括有痛风或者痛风性关节炎)。非布司他上市之前，用于抑制尿酸生成的主要药物是别嘌呤醇(Allopurinol)，与别嘌呤醇相比，非布司他具有以下优势：(1)别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而非布司他对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其降低尿酸的作用更强大和持久；(2)别嘌呤醇为嘌呤类似化合物，会影响到涉及嘌呤代谢的其他酶的活性。因此用别嘌呤醇治疗高尿酸血症中，需要重复、大剂量给药(300mg/天)来维持较高的药物水平，其不良反应也相对较大。而非布司他为非嘌呤类的XOR抑制剂，因而具有更高的安全性。(3)非布司他可以通过肝脏和肾脏双通道代谢消除，对肾功能不全患者具有更高的安全性，不良反应更小。非布司他还可以和Ardea公司(该公司2012年被阿斯利康于收购)研发的雷西纳德钠(Lesinuradsodium)联合使用，可以更有效地治疗高尿酸血症。其中雷西纳德钠也已经于2015年12月22日和2016年2月18日分别获得了美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的批准并上市销售。高尿酸血症在普通人群中的发病率约为1％～2％，而发达国家的发病率更高一些。随着我国人们生活水平的提高，肉类、海鲜类食物摄入的比例增高，高尿酸血症发病率逐年上升，严重威胁人类健康。因而，非布司他的市场前景是非常好的，优化其原料药的生产工艺，降低生产成本也将会对高尿酸血症患者带来更多的好处。目前制备非布司他中间体4-羟基硫代苯甲酰胺(152A1-00)的主要方法包括：一、以4-羟基苯甲腈为起始原料，与硫代试剂反应得到152A1-00(US2005075503A1、US2012078013A1、CN106928108、SyntheticCommunications，vol.30(6)，2000，pp.1083-1094、Tetrahedron，vol.45(14)，1989，pp.4599-4604、Synlett，nb.14，2004，pp.2615-2617等)：此类方法中，反应溶剂一般是水、乙醇、DMF或者是它们的组合；硫代试剂为硫氢化钠、硫化氢气体、单(或者多)硫代磷酸酯、五硫化二磷(十硫化四磷)、硫化铵、硫代乙酰胺等；用低级脂肪胺类或者吡啶、盐酸、氢溴酸类当催化剂；在0～5atm压力下；于40～80℃下反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺。此类方法中，需要用到相对较贵的4-羟基苯甲腈；且还可能需要用到剧毒的硫化氢气体；并不是非常适合工业化生产。二、以4-羟基苯甲酰胺为起始原料，与Lawesson′sreagent反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺(EuropeanJournalofMedicinalChemistry，vol.126，2017，pp.604-613等)：此类方法中，一般用THF当反应溶剂；用劳森试剂为硫代试剂；其中THF和劳森试剂相对较贵。也不适合工业化生产的成本控制。三、以苯酚为起始原料，与硫代氯甲酰胺或KSCN反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺(HelveticaChimicaActa，vol.16，1933，pp.1003、FR2272076A1等)：此类方法中，当用与硫代氯甲酰胺为硫代试剂与苯酚反应的时候，会出现相当多的副产物，如：152A1-X3、152A1-X4等；用KSCN为硫代试剂的时候，需要用氢氟酸为反应溶剂；并不适合于工业化生产。目前制备非布司他中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯152A4-00主要是用溴代异丁烷为O-烷基化试剂，其缺点是：溴代异丁烷沸点偏低，反应温度低，耗时长，反应不彻底；温度高，溴代异丁烷容易挥发而造成损失使得参与反应的数量不够，只能是在投料过量较多的溴代异丁烷才能让反应进行彻底。另外，溴代异丁烷的生产一般是采用异丁醇与氢溴酸水溶液在回流条件下制备而成，在溴代过程中，会经历碳正离子并发生重排，在得到溴代异丁烷的同时，溴代正丁烷、溴代仲丁烷、溴代叔丁烷也会以杂质形式存在于溴代异丁烷中，而三级碳正离子相对稳定，最终的溴代产物会有相当可观的溴代叔丁烷；需精馏后才能达到足够的纯度用于后续的O-烷基化反应。此外，因溴代异丁烷本身稳定性的问题，在其贮存过程中还会重排降解，其中的溴代叔丁烷等同系物杂质和异构体杂质都会慢慢增大。
技术实现思路
本专利技术提供了非布司他中间体的合成方法，制备了相应中间体。其特征在于以下步骤：1)以廉价的4-羟基苯甲醛为起始原料，先与盐酸羟胺先制备成醛肟，再加入相应的硫代试剂如五硫化二磷、三氯硫磷，利用Beckmann重排反应制备了化合物4-羟基硫代苯甲酰胺；2)采用不分离中间体的“一锅法”，以廉价的4-羟基苯甲醛、盐酸羟胺、硫代试剂为原料，反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，再与2-卤代乙酰乙酸乙酯，即152Bx环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯或其不同的盐形式，即152A2x；其中通式152Bx，当X＝Br时，152Bx＝152B1-00；当X＝Cl时，152Bx＝152B2-00；其中通式152A2x，当其以游离碱形式存在时，152A2x＝152A2-00；当HX＝HBr时，152A2x＝152A2-10；当HX＝HCl时，152A2x＝152A2-20；3)以异丁醇为原料，将其转化为不同的磺酸异丁酯，即152H1x替代溴代异丁烷为O-烷基化试剂，制备磺酸异丁酯的反应条件相对制备溴代异丁烷的条件更温和，减少了溴代过程中的重排反应而引入的杂质，如溴代正丁烷、溴代仲丁烷、溴代叔丁烷，得到的烷基化试剂，即磺酸异丁酯的纯度更好，能有效地降低因溴代异丁烷纯度相对较差或者因长时间存放发生的重排降解而引入的杂质；其中通式152H1x，当R1＝甲基时，152H1x＝152H1-Ms；当R1＝苯基时，152本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备4-羟基硫代苯甲酰胺152A1-00的方法，其特征在于：以4-羟基苯甲醛为起始原料，先与盐酸羟胺先制备成醛肟152G1-00，所得醛肟经分离后再与硫代试剂反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺152A1-00，硫代试剂选用五硫化二磷、三氯硫磷，优选五硫化二磷；溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、THF，优选甲苯；反应温度为70～110℃，优选80～100℃；硫代试剂与醛肟的投料比为0.5～2.0∶1.0，优选0.9～1.1∶1.0；/n

【技术特征摘要】
1.制备4-羟基硫代苯甲酰胺152A1-00的方法，其特征在于：以4-羟基苯甲醛为起始原料，先与盐酸羟胺先制备成醛肟152G1-00，所得醛肟经分离后再与硫代试剂反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺152A1-00，硫代试剂选用五硫化二磷、三氯硫磷，优选五硫化二磷；溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、THF，优选甲苯；反应温度为70～110℃，优选80～100℃；硫代试剂与醛肟的投料比为0.5～2.0∶1.0，优选0.9～1.1∶1.0；



或采用不分离中间体的“一锅法”，以4-羟基苯甲醛、盐酸羟胺与硫代试剂反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺152A1-00，溶剂选择DMF、水、C1-C4的直链或者支链醇类、THF、甲酸、二氯甲烷，优选DMF；硫代试剂选用硫氢化钠或其水合物、五硫化二磷、单或者多硫代磷酸酯，优选硫氢化钠或其水合物；硫代试剂与4-羟基苯甲醛的投料比为1.0～4.0∶1.0，优选2.0～2.5∶1.0；反应温度为40～150℃，优选50～120℃；





2.制备化合物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯152A2x或其不同的盐形式的方法，其特征在于：152A1-00在乙醇中与2-卤代乙酰乙酸乙酯152Bx环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯152A2x或其不同的盐形式，反应溶剂为无水乙醇；152Bx为2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕关锋，郭荣耀，
申请(专利权)人：内蒙古京东药业有限公司，济南立德医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙;15