新型2,3-二氢化茚衍生化合物、制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了新型2,3-二氢化茚衍生化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术所述的新型2,3-二氢化茚衍生化合物可以作为HIF-2α(Hypoxia-Inducible Factors-2α)抑制剂，用于制备治疗和/或者预防哺乳动物与HIF-2α相关的疾病的药物。关的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
新型2,3-二氢化茚衍生化合物、制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种新型化合物，具体而言，涉及新型2,3-二氢化茚衍生化合物、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肾细胞癌简称肾癌，是泌尿系统最致命的肿瘤之一，其可分为三种主要的组织学亚型：透明细胞肾细胞癌(Clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)占70％病例；乳头状和嫌色性肾细胞癌，共占25％病例；髓质和集合系统的肿瘤，占5％病例。这些亚型由明显不同的遗传学因素引起，因此疗法迥异。
[0003]ccRCC是最常见的肾脏恶性肿瘤。据估计，2018年美国新增肾癌6.5万例，死亡1.4万人；在中国，肾脏肿瘤发病率为3.8/10万，每年新发患者约为6.7万，已经是全球发病率和死亡率最高的国家。据中国国家癌症谱统计显示，肾脏发病率在过去20年间，以平均每年6.5％的速度增长，在泌尿系统肿瘤相关死亡中已经超过膀胱癌位居第一。肾癌占肾脏恶性肿瘤的80-90％，可发病于各年龄段人群，高发年龄主要在50-70岁。由于肾脏的位置比较隐蔽，加之肾癌早期无明显临床症状，大多数肾癌患者在诊断时就已经存在转移，肾癌一旦出现转移(晚期)预后往往很差，5年生存率不足10％。而且与前列腺癌、膀胱癌等不同，其对于放疗与化疗都不敏感，这也成为以往肾癌治疗的最大挑战。因此，发现并确证治疗肾癌特异性药物作用新靶标是一项十分紧迫且意义重大的工作。
[0004]HIF-2α(也称缺氧诱导因子2α)是肾癌进展中的关键因素。因HIF是应对缺氧压力的转录因子，其中alpha片段在正常供养环境下浓度较低，因为蛋白被羟基化后被E3链接酶识别被泛素系统快速降解。在缺氧环境下降解速度下降，导致HIF功能增加、令很多蛋白表达增加。这个调控机制在部分肿瘤被劫持用于增加微血管生成、促进细胞增生、分化。其中最明显的是RCC，有90％的RCC缺失VHL(Von Hippel-Lindau，一种肿瘤抑制基因)的E3链接酶、导致HIF降解失控。因此，天生缺失部分VHL功能人群，肾癌风险高于正常人群，这类肾癌称为希佩尔-林道综合征(Von Hippel-Lindau Syndrome，VHL综合征)。HIF-2α抑制剂可以治疗/预防HIF-2α过表达引起的疾病，例如肾细胞癌。
[0005]目前已知的HIF-2α抑制剂有默沙东的PT-2977，现在处于临床Ⅱ期研究，急需新的HIF-2α抑制剂。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种新型2,3-二氢化茚衍生化合物、其制备方法和应用。本专利技术所述的新型2,3-二氢化茚衍生化合物可以作为HIF-2α(Hypoxia-Inducible Factors-2α)抑制剂，用于治疗和/或者预防哺乳动物与HIF-2α相关的疾病的药物。
[0008]本专利技术包括如下内容。
[0009]通式(I)的化合物，
[0010][0011]其中：
[0012]R
F
选自氢或者卤素；
[0013]X选自CH或者氮原子；
[0014]R
Ar
选自碳数6-14的具有或不具有取代基的芳基、碳数6-14的具有或不具有取代基的杂环芳基，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
[0015]w选自下列基团：
[0016][0017]其中，*表示所述基团与分子剩余部分的连接点，
[0018]R1和R2代表氰基，三氟甲基，甲氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2,C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；或者R1和R2一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团。
[0019]优选地，通式(I)的化合物中，R
Ar
选自苯基或者吡啶。优选地，通式(I)的化合物中，W选自其中，R1,R2选自氰基，三氟甲基，甲氧基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基且R1和R2不同时为甲基；或者R1和R2一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团。
[0020]优选地，通式(I)的化合物中，W选自其中，R1,R2选自氰基，三氟甲基，甲氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2,C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；或者R1和R2一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团。
[0021]优选地，通式(I)的化合物中，W选自其中，R1,R2选自氰基，三氟甲基，甲氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2,C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；或者R1和R2一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团。
[0022]优选地，本专利技术的化合物选自：3-((((1S，2S，3R)-7-(环丙基(甲基)磷酰基)-2,3-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-5-氟苄腈、
[0023]3-((((5R，6S，7S)-1-((二甲基(氧代)-6-亚磺酰亚氨基)氨基)-5,6-二氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊][c]吡啶-4-基)氧基)-5-氟苄腈、
[0024]3-((1S，2S，3R)-2，3-二氟-1-羟基-7-(1-氧化膦-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯腈、
[0025]((1R,2S,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-1，2-二氟-3-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)次膦酸甲酯、
[0026]3-(((5R,6S,7S)-1-(环丙基(甲基)磷酰基)-5，6-二氟-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-基)氧基)-5-氟苯腈、
[0027]环丙基((1R，2S，3S)-1,2-二氟-7-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)氧化膦、
[0028]3-((((1S，2S，3R)-7-((二甲基(氧代)-6-亚磺酰亚氨基)氨基]-2,3-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈、
[0029]3-((((1S，2S，3R)-2,3-二氟-1-羟基-7-(((甲基(氧代)(三氟甲基)-6-亚磺酰基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈、
[0030]3-((1S，2S，3R)-2，3-二氟-1-羟基-7-((1-氧化四氢-6-噻吩-1-亚基))氨基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯腈、
[0031]3-((1S，2S，3R)-2，3-二氟-1-羟基-7-((亚氨基二甲基-6-亚磺基)氨基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯腈、
[0032]3-((1S，2S，3R)-2，3-二氟-1-羟基-7-((亚氨基(甲基)三氟甲基)-6-亚磺酰基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯腈。
[0033]进一步，本专利技术还包括上述任一项所述化合物的N-氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前体药物。
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物，其中：R
F
选自氢或者卤素；X选自CH或者氮原子；R
Ar
选自碳数6-14的具有或不具有取代基的芳基、碳数6-14的具有或不具有取代基的杂环芳基，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；w选自下列基团：其中，*表示所述基团与分子剩余部分的连接点，R1和R2代表氰基，三氟甲基，甲氧基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2,C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；或者R1和R2一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R
Ar
选自具有或不具有取代基的苯基或者吡啶，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、羟基、-CONH2、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：W选自其中，R1,R2选自氰基，三氟甲基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，且R1和R2不同时为甲基；或者R1和R2一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：W选自其中，R1,R2选自氰基，三氟甲基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2,C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；或者R1和R2一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：W选自其中，R1,R2选自氰基，三氟甲基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2,C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；或者R1和R2一起代表4-、5-、6-或7-元杂环基团。6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：3-((((1S，2S，3R)-7-(环丙基(甲基)磷酰基)-2,3-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)氧基]-5-氟苄腈、3-((((5R，6S，7S)-1-((二甲基(氧代)-6-亚磺酰亚氨基)氨基)-5,6-二氟-7-羟基-6,
7-二氢-5H-环戊][c]吡啶-4-基)氧基)-5-氟苄腈、3-((1S，2S，3R)-2，3-二氟-1-羟基-7-(1-氧化膦-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯腈、((1R,2S,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-1，2-二氟-3-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)次膦酸甲酯、3-(((5R,6S,7S)-1-(环丙基(甲基)磷酰基)-5，6-二氟-7-羟基-6，7-...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚祖德，袁胜峰，
申请(专利权)人：武汉光谷亚太医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：