一种2-哌嗪酮衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
哌嗪酮衍生物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一种2
‑
哌嗪酮衍生物及其在药物中的应用。

技术介绍

[0002]DNA依赖蛋白激酶(DNA
‑
dependent protein kinase，DNA
‑
PK)是细胞DNA损伤反应(DNA damage response，DDR)过程中重要的组成部分。在肿瘤的治疗中，肿瘤细胞的DNA
‑
PK是重要的药物靶点。
[0003]DNA
‑
PK是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，参与并决定着非同源末端连接DNA损伤修复通路的整个进程。DNA
‑
PK是由催化亚基DNA
‑
PKcs和Ku70/80异二聚体组成的复合物，其中，Ku70/80异二聚体可以识别DNA断裂(DSBs)并募集激酶亚基DNA
‑
PKcs，DNA
‑
PK蛋白是DNA损伤修复的关键组成部分。它负责通过非同源末端连接(NHEJ)识别和修复双链DSBs。由于肿瘤细胞具有较高基础水平的内源复制压力和DNA损伤(癌基因诱导的复制压力)并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低，因此肿瘤细胞对DNA
‑
PK的敏感性更高。目前，临床常用的放疗(IR)以及部分化疗药物(如拓扑异构酶抑制剂)的抗肿瘤原理都是引起DNA双键断裂，但是，肿瘤细胞中的DNA
‑
PK可将此类断裂修复。因此，寻找一种高选择性的DNA
‑
PK抑制剂，并且与现有的可引起DNA双链断裂的治疗手段联合使用，以进一步提高抗肿瘤效果是非常有必要的。
[0004]公开号为WO2018114999的专利公开了临床化合物代号为AZD7648，其可作为DNA
‑
PK抑制剂，具体结构如下(见该专利实施例3)：
[0005][0006]上述专利公开了所述衍生物作为DNA
‑
PK抑制剂，可用于治疗肿瘤。但是，上述专利申请所公开的化合物对DNA
‑
PK的抑制效果还不理想，因此，开发选择性好、毒性低、生物利用度高的DNA
‑
PK抑制剂具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术目的是提供一种DNA
‑
PK抑制剂，其可有效抑制肿瘤生长，同时可有效降低对正常细胞的损伤，并且具有选择性好、毒性低、生物利用度高、清除率高、副作用小的优点。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种式(I)化合物或其立体异构体、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，
[0009][0010]其中，R1选自：H、
‑
CD3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基，其中，所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基可任选且独立地被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CONH2、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
OCH3；
[0011]R2独立选自取代或未取代的下组基团：C3‑6单环环烷基、C5‑
12
饱和或不饱和桥环碳环基、C5‑
12
饱和或不饱和螺环碳环基、C5‑
12
饱和或不饱和稠合碳环基、4
‑
6元单环杂环基、5
‑
12元桥环杂环基、5
‑
12元杂环基和5
‑
12元稠合杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、
‑
O
‑
R
a
、
‑
O
‑
(CH2)
n
R
b
、R
a
COO
‑
、
‑
COOR
b
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基，其中，R
a
、R
b
各自独立地选自：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基，n为1、2、3、4、5或6；
[0012]R3和R4可相同或不同并且各自独立地选自：H、卤素、
‑
CD3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基，或者R3和R4与它们共同连接的C原子一起形成羰基或C3‑6环烷基，其中，所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基可任选且独立地被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CONH2、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
OCH3；
[0013]X和Y可相同或不同并且各自独立地选自：CH或N；
[0014]W独立选自：其中，X1独立地为N或CR
c
，X2独立地为N或CR
d
，X3独立地为N或CR
e
；Y1独立地为N或CR
f
；其中，R
c
、R
d
、R
e
和R
f
各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
g
选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基；R
x
和R
y
各自独立地选自:卤素、羟基、氨基、氰基、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F。
[0015]在另一优选例中，X3独立地为N或CH。
[0016]在另一优选例中，X1独立地为CH。
[0017]在另一优选例中，X2独立地为CH。
[0018]在另一优选例中，Y1独立地为N。
[0019]在另一优选例中，R2选自：
[0020]其中，各A独立地选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)(NR'
f
)
‑
、
‑
N(R'
f
)
‑
、
‑
C(R
i
)(R<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其立体异构体、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中，R1选自：H、
‑
CD3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基，其中，所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基可任选且独立地被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CONH2、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
OCH3；R2独立选自取代或未取代的下组基团：C3‑6单环环烷基、C5‑
12
饱和或不饱和桥环碳环基、C5‑
12
饱和或不饱和螺环碳环基、C5‑
12
饱和或不饱和稠合碳环基、4
‑
6元单环杂环基、5
‑
12元桥环杂环基、5
‑
12元杂环基和5
‑
12元稠合杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、
‑
O
‑
R
a
、
‑
O
‑
(CH2)
n
R
b
、R
a
COO
‑
、
‑
COOR
b
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基，其中，R
a
、R
b
各自独立地选自：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基，n为1、2、3、4、5或6；R3和R4可相同或不同并且各自独立地选自：H、卤素、
‑
CD3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基，或者R3和R4与它们共同连接的C原子一起形成羰基或C3‑6环烷基，其中，所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基可任选且独立地被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CONH2、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
OCH3；X和Y可相同或不同并且各自独立地选自：CH或N；W独立选自：其中，X1独立地为N或CR
c
，X2独立地为N或CR
d
，X3独立地为N或CR
e
；Y1独立地为N或CR
f
；其中，R
c
、R
d
、R
e
和R
f
各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
g
选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基；R
x
和R
y
各自独立地选自:卤素、羟基、氨基、氰基、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F。2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其特征在于，R2选自：
其中，各A独立地选自：...

【专利技术属性】
技术研发人员：程斌斌，黄阳斌，袁文祥，袁胜峰，宋呈露，毕田，李一鸣，
申请(专利权)人：武汉光谷亚太医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：