一种含二并环类衍生物抑制剂盐或晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种含二并环类衍生物抑制剂的盐、其晶型及其制备方法和应用。具体涉及化合物6

【技术实现步骤摘要】
一种含二并环类衍生物抑制剂盐或晶型及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种含二并环类衍生物抑制剂盐或晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]RET(rearranged during transfection)蛋白由位于10号染色体上的原癌基因RET编码，是一种受体酪氨酸激酶，由胞外区、跨膜区以及胞内激酶区组成。RET配体为神经胶质细胞源性的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFLs)如GDNF,neurturin(NRTN)，artemin(ARTN)，persephin(PSPN)，激活受体还需要共受体GFRα家族的共同作用，GFLs与GFRα组成二聚体，结合RET并将其招募到富含胆固醇的膜区，RET蛋白进行二聚化并发生自磷酸化，从而激活下游的RAS
‑
MAPK，PI3K
‑
AKT，PKC等信号通路。RET在胚胎发育过程中对肾脏以及肠道神经系统的发育发挥重要作用；且对于神经内分泌、造血及男性生殖细胞等组织的稳态也同样重要。
[0003]RET蛋白功能的紊乱导致了多种疾病的发生。发育过程中RET蛋白功能缺失会导致一系列先天性疾病如Hirschsprung病(HSCR)、先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)等。而RET蛋白的激活突变包括点突变以及染色体重排产生的RET蛋白融合也与多种疾病的发生有关。RET融合主要发生在1～2％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者及5～10％的甲状腺乳突状癌中，而RET突变主要发生在60％的甲状腺髓样癌中，另外RET蛋白的激活突变在许多其他肿瘤如乳腺癌、胃癌、肠癌、慢性骨髓单核细胞性白血病等中均有发现。
[0004]虽然存在较大的临床需求，但是目前针对RET靶点的治疗仍存在极大的局限性，不同于ALK，EGFR等靶向药在临床中取得了极好的疗效，RET靶点目前仍没有获批的靶向药。目前临床用药多选用多激酶抑制剂(MKI)如凡德替尼、卡博替尼等，这些多激酶抑制剂由于选择性差，存在着副作用高，药效差的缺点，而且也无法克服治疗过程中出现的耐药问题。
[0005]对于RET靶向药的需求吸引了大批国内外制药公司开展RET特异性靶向药的研发，其中比较突出的是Loxo Oncology公司的LOXO
‑
292，已进入临床I/II期，以及Blueprint公司的BLU
‑
667，也已进入临床I期。这两个靶向药均在前期的临床实验中针对RET激活突变的病人表现出了非常好的疗效以及很好的安全性，同时在临床前的活性筛选中也克服了可能发生的耐药突变，预期未来可以为RET激活突变的癌症带来更多的治疗选择。
[0006]RET靶点目前没有特异的靶向药，存在较大的临床需求。选择性更高、活性更好、安全性更佳、且能克服耐药突变的RET抑制剂有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。

技术实现思路

[0007]专利PCT/CN2020/090142中所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本专利技术中。
[0008]本专利技术的目的在于提供一种化合物6
‑
(((R)
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈的酸式盐。
[0009]在本专利技术一个更优选的方案中，酸式盐中的酸选自苯磺酸、盐酸、对甲苯磺酸、草酸、磷酸、氢溴酸；优选苯磺酸。
[0010]在本专利技术一个更优选的方案中，上述化合物的酸式盐中的酸的个数为0.2
‑
3；优选为0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选为0.5、1、2或3。
[0011]在本专利技术一个更优选的方案中，上述化合物的酸式盐为水合物或无水物，并且当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2
‑
3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3。
[0012]在本专利技术一个更优选的方案中，上述化合物的酸式盐，其特征在于，化合物6
‑
(((R)
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈的酸式盐为晶型，优选甲磺酸盐晶型、硫酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、磷酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、草酸盐晶型、羟乙基磺酸盐晶型、马来酸盐晶型、富马酸盐晶型、己二酸盐晶型、对甲基苯磺酸盐晶型、柠檬酸盐晶型、丙二酸盐晶型或L
‑
苹果酸盐晶型，更优选为苯磺酸盐晶型。
[0013]在本专利技术一个更优选的方案中，上述化合物的酸式盐，其特征在于，化合物为6
‑
(((R)
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈，其中：
[0014]苯磺酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为17.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为8.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为28.2
±
0.2
°
具有特征峰，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物6
‑
(((R)
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈的酸式盐。2.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐中的酸选自苯磺酸、盐酸、对甲苯磺酸、草酸、磷酸、氢溴酸；优选苯磺酸。3.根据权利要求1～2任一项所述的酸式盐，其特征在于，酸的个数为0.2
‑
3；优选为0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选为0.5、1、2或3，进一步优选1。4.根据权利要求1～3任一项所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐为水合物或无水物，并且当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2
‑
3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3。5.根据权利要求1～4任一项所述的酸式盐，其特征在于，6
‑
(((R)
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈的酸式盐为晶型，优选甲磺酸盐晶型、硫酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、磷酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、草酸盐晶型、羟乙基磺酸盐晶型、马来酸盐晶型、富马酸盐晶型、己二酸盐晶型、对甲基苯磺酸盐晶型、柠檬酸盐晶型、丙二酸盐晶型或L
‑
苹果酸盐晶型，更优选为苯磺酸盐晶型。6.根据权利要求5所述的酸式盐，其特征在于，苯磺酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为17.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为8.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为28.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为11.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.6
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；苯磺酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为17.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为8.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为7.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为6.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为13.9
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；对甲苯磺酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为18.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为8.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为7.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为22.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为13.6
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；盐酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为6.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为26.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为14.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为30.7
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；盐酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为6.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为6.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为22.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为26.7
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；氢溴酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为9.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为22.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为26.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为30.6
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；草酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为9.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为10.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为4.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为6.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为25.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为27.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为14.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.5
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；草酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为5.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为4.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为9.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为26.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为11.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为12.5
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；草酸盐晶型III的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为4.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为14.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为12.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.8
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上
述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；草酸盐晶型IV的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为20.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为4.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为11.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为12.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.6
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；甲磺酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为25.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.4
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；乙磺酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.1
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；乙磺酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为6.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为7.3
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；羟乙基磺酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.0
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；羟乙基磺酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为11.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为18.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为4.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为12.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为25.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.8
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；硫酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为14.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为25.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为22.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为19.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为
24.1
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；硫酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为16.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为5.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为6.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为22.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为25.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.7
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为23.1
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；磷酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为5.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为11.5
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.9
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为10.2
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处；磷酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为5.6
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为11.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为15.4
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为17.2
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为16.1
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为20.3
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.0
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为21.8
±
0.2
°
具有特征峰，或者在2θ为24.7
±
0.2
°
具有特征峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
12处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处，更优选包含其中任意2处、3处、6处、8处、10处或12处。7.根据权利要求5所述的酸式盐，其特征在于，苯磺酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱包含2θ为17.7
±
0.2
°
、8.4
±
0.2
°
和24.8
±
0.2
°
中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为21.5
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选包括其中2条、3条、4条或5条；苯磺酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱包含2θ为17.7
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
和21.5
±
0.2
°
中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为24.8
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
和18.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选包括其中2条、3条、4条或5条；对甲苯磺酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱包含2θ为18.4
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
和8.1
±
0.2
°
中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为16.9
±
0.2
°
、7.6
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和17.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选包括其中2条、3条、4条或5条；盐酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱包含2θ为10.0
±
0.2
°
、6.0
±
0.2
°
和15.6
±
0.2
°
中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为16.8
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
和26.7
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选包括其中2条、3条、4条或5条；盐酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱包含2θ为10.0
±
0.2
°
、6.0
±
0.2
°
和6.6
±
0.2
°
中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为15.6
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
和17.5
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选包括其中2条、3条、4条或5条；氢溴酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱包含2θ为9.9
±
0.2
°
、5.9
±
0.2
°
和22.8
±
0.2
°
中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为20.6
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
和26.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选包括其中2条、3条、4条或5条；
草酸盐晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱包含2θ为9.5
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
和10.7
±
0.2
°
中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为4.7
±
0.2
°
、6.0
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
和27.1
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选包括其中2条、3条、4条或5条；草酸盐晶型II的X
‑
射线粉末衍射图谱包含2θ为5.8
±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
和15.7
±
0.2
°
中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为17.0
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
和16.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；...

【专利技术属性】
技术研发人员：董华，呙临松，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：