含氮稠杂环类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含氮稠杂环类化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的含氮稠杂环类化合物或其药学上可接受的盐；其可用于制备用于治疗与SHP2活性异常相关疾病或病症，包括癌症等的药物。包括癌症等的药物。包括癌症等的药物。

【技术实现步骤摘要】
含氮稠杂环类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术公开了含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐及其溶剂化物。本专利技术也提供了该类化合物的制备方法、含有该类化合物的组合物以及该类化合物在制备治疗与SHP2活性异常相关疾病或病症的药物方面的用途。

技术介绍

[0002]酪氨酸磷酸酶SHP2由两个N
‑
末端Src同源2结构域(N
‑
SH2和C
‑
SH2)和一个蛋白酪氨酸磷酸酶催化结构域(PTP)构成。在基础状态下，N
‑
SH2能够与PTP结合形成一个环状结构，从而阻碍PTP与底物的结合，使得酶催化活性被抑制；当上游受体蛋白的酪氨酸被磷酸化后，N
‑
SH2与之相结合，PTP催化域得到释放从而发挥出磷酸酶活性。
[0003]在细胞水平上，SHP2通过在诸多受体酪氨酸激酶的细胞质下游的功能作用，参与多个肿瘤细胞信号传导通路，如RTK/Ras/MAPK、JAK/STAT和PI3K/Akt等。通过对这些激酶以及信号通路的调控作用，SHP2与许多重要的细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的含氮稠杂环类化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，其中，R1为其中，L1为连接键、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；环D为连接键、C4‑
C8环烷基、5
‑
6元单环杂环基、8
‑
10元双环杂环基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂环基并苯基、5
‑
10元杂环基并5
‑
6元杂芳基；所述的杂环基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、S和P；所述的杂芳基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O和S；n为0、1、2、3、4、5或6；R
1a
独立地为卤素、氰基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、C3‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环基、
‑
C(＝O)OR
1a2
、
‑
NHC(＝O)R
1a2
、
‑
NR
1a3
R
1a5
、5
‑
10元杂芳基、被一个或多个R
1a1
取代的C3‑
C8环烷基、被一个或多个R
1a4
取代的3
‑
8元杂环基、或者，被一个或多个R
a
取代的：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
；当取代基为多个时，相同或不同；所述的杂环基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；所述的杂芳基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O或S；R
1a1
和R
1a4
独立地为卤素、C1‑
C4烷基或氧代；R
1a2
、R
1a3
和R
1a5
独立地为氢、C1‑
C4烷基、取代或未取代的烯基、酰胺、C3‑
C
12
单或多杂环、5
‑
6元的芳基、5
‑
6元杂芳基、被一个或多个卤素取代的5
‑
6元芳基或被一个或多个卤素取代的5
‑
6元杂芳基或所述的单或多杂环基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；所述的杂芳基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O或S；R
a
独立地为卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
；R
c
为H或C1‑
C4烷基；X1为CR3，X2为CR3；或，X1为N，X2为CR3；或，X1为CR3，X2为N；R3独立地为氢、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C3‑
C8的环烷基、乙烯基或C1‑
C4烷基；R4独立地为氢、卤素、C1‑
C4烷基、氨基、硝基、三氟甲基、C1‑
C4含有羟基或氨基或卤素取代的烷基；R2为o1、o2独立地为0、1或2；且o1+o2小于等于3；R
3a
、R
3b
、R
4a
、R
4b
、R
5a
、R
5b
、R
6a
、R
6b
独立地为氢、卤素、C1‑
C4烷基；
Y＝N或C；当Y＝N时，R7独立地为氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷基
‑
O
‑
、氨基取代的C1‑
C4烷基、氨基取代的3
‑
12元环烷基；R8不存在；当Y＝C时，R7、R8独立地为氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷基
‑
O
‑
、氨基、C1‑
C4烷基取代氨基、C1‑
C4烷基
‑
O
‑
取代氨基
‑
；或者，当Y＝C时，R7和R8与Y一起形成：p、q独立地为0、1或2；且p+q小于等于3；R
9a
、R
9b
、R
10a
、R
10b
独立地为氢、氘、卤素、氨基、
‑
NHR9‑1、C1‑
C4烷基；R9‑1为C1‑
C4烷基；W为连接键、
‑
C(R
w
)2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
w
‑
；R
w
独立地为氢或C1‑
C4烷基；环H独立地为不存在或为C4‑
C8环烷基、5
‑
10元杂环基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基；所述的杂环基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；所述的杂芳基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、或S；当环H不存在时，Z1为CR
z1a
R
z1b
或者O，Z2为CR
z2a
R
z2b
或者O；当环H为C4‑
C8环烷基、5
‑
10元杂环基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂环芳基时，Z1为CR
z1a
或者N，Z2为CR
z2a
或者N，为单键；或者Z1为C且Z2为C，为双键；R
z1a
、R
z1b
、R
z2a
、R
z2b
独立地为氢原子、卤素、C1‑
C4烷基；r独立地为0、1、2、3或4；R
11
独立地为卤素、羟基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
，硝基、C3‑
C8的环烷基、3
‑
7元杂环基、
‑
(CH2)
i
NR
11
‑1R
11
‑2、
‑
C(＝O)N(R
11
‑3R
11
‑3)、被一个羟基取代的C1‑
C6烷基、未取代或被1
‑
4个R
b
取代的C6‑
C
10
芳基、含有1
‑
3个杂原子的5
‑
6元的芳杂基，或者，被一个或多个R
b
取代的：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、或者，被一个或多个R
11
‑7取代的3
‑
7元杂环基；当取代基为多个时，相同或不同；所述的杂环基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；所述5
‑
6元的芳杂基中，选自1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；R
11
‑1和R
11
‑2独立地为H或C1‑
C4烷基；R
11
‑3独立地为H、C1‑
C4烷基或CD3；R
11
‑4独立地为H或C1‑
C4烷基；R
11
‑5和R
11
‑6独立地为H或C1‑
C4烷基；R
11
‑7独立地为卤素或氨基；i独立地为0、1、2、3或4；R
b
独立地为卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
。2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮稠杂环类化合物或其药学上可接受的盐；其特
征在于，为：其中，n1、n2和n3独立地为0、1、2、3或4，且n1+n2等于0、1、2、3、4、5或6；n1+n2+n3等于0、1、2、3、4、5或6；环E为含有1至3个N原子的6元杂芳基；环F为含有1至4个N、S、O杂原子的5元杂芳基；G独立地为C、C(＝O)、N、S或O杂原子或基团；G
’
独立地为连接键、C、C(＝O)、N、S或O原子或基团；例如，为n为0、1、2、3、4或5；R
1a
独立地为卤素、C1‑
C6烷基、氨基；较佳地，为更佳地和/或，L1为
‑
S
‑
或
‑
O
‑
，又例如
‑
S
‑
，和/或，R
1a
独立地为卤素、氨基、C1‑
C6烷基、3
‑
8元杂环烷基、
‑
NHC(＝O)R
1a2
、
‑
NHR
1a3
、5
‑
10元杂芳基、被一个或多个R
1a4
取代的3
‑
8元杂环烷基或被一个或多个R
a
取代的：C1‑
C6烷基；例如卤素、氨基；和/或，环D为连接键、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂环基并5
‑
6元杂芳基；和/或，R3独立地为氢；和/或，R4独立地为氢；和/或，X1为CR3，X2为CR3；和/或，n为0、1或2个；和/或，R
1a2
独立地为5
‑
6元芳基或被一个或多个卤素取代的5
‑
6元芳基；
和/或，R
1a3
和R
1a5
独立地为H、C1‑
C4烷基、5
‑
6元杂芳基或和/或，R
1a4
独立地为氧代；和/或，R
a
独立地为卤素；和/或，o1为0或1；和/或，o2为0或1；和/或，p为1或2；和/或，q为0或1；和/或，R
9a
和R
9b
中，一个为氢原子或C1‑
C4烷基，另一个为氢原子、C1‑
C4烷基或氨基；和/或，R
10a
和R
10b
中，一个为氢原子或C1‑
C4烷基，另一个为氢原子、C1‑
C4烷基或氨基；和/或，W独立地为连接键、
‑
C(R
w
)2‑
、
‑
O
‑
、或
‑
NR
w
‑
；和/或，环H为苯基或5
‑
6元杂芳基；例如苯基；和/或，环H不存在时，Z1为CR
z1a
R
z1b
，Z2为O；或者，Z1为O，Z2为CR
z2a
R
z2b
；和/或，R
z1a
和R
z1b
中，或者，R
z2a
和R
z2b
中，一个为氢，另一个为氢或C1‑
C4烷基；和/或，r独立地为0或1；例如0；和/或，R
11
独立地为卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、C3‑
C8的环烷基、3
‑
7元杂环基、
‑
(CH2)
q
NR
11
‑1R
11
‑2、
‑
C(＝O)N(R
11
‑3R
11
‑3)、被一个羟基取代的C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R
b
取代的C1‑
C6烷基、被一个或多个R
11
‑7取代的3
‑
7元杂环基；和/或，R2为Y＝C，R7和R8与Y一起形成：和/或，为p
’
为0或1；q为0、1或2；且p
’
+q小于等于2；例如W为连接键；再例如W为连接键，p
’
为0，q为1；和/或，为其中，p
’
为0；q为0；W为
‑
NR
w
‑
；
和/或，为其中，p
’
为0；q为0；W为
‑
O
‑
；即3.如权利要求1所述的如式I所示的含氮稠杂环类化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，当环D为5
‑
10元杂芳基时，所述的5
‑
10元杂芳基为含有1至3个N原子的6元杂芳基；例如吡啶，又例如和/或，当环D为5
‑
10元杂芳基时，所述5
‑
10元杂芳基为含有1至3个N原子的9
‑
10元杂芳基，例如为苯并吡唑基、苯并吡啶基，又例如为和/或，当环D为C6‑
C
10
芳基时，所述的C6‑
C
10
芳基为苯基或萘基；例如苯基或和/或，当环D为5
‑
10元杂环基并5
‑
6元杂芳基时，所述的5
‑
10元杂环基并5
‑
6元杂芳基为环E为含有1至3个N原子的6元杂芳基；G独立地为C、C(＝O)、N、S或O原子或基团；G
’
独立地为连接键、C、C(＝O)、N、S或O原子或基团；例如，独立地为连接键、C、C(＝O)、N、S或O原子或基团；例如，和/或，当R
1a
独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；例如氟或氯；又例如氟；和/或，当R
1a
独立地为C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R
1a
独立地为3
‑
8元杂环基时，所述3
‑
8元杂环基独立地为3
‑
5元杂环烷基，例如吡咯烷基，又例如为和/或，当R
1a
独立地为被一个或多个R
1a4
取代的3
‑
8元杂环基时，所述被一个或多个R
1a4
取代的3
‑
8元杂环基为被一个或多个R
1a4
取代的3
‑
5元杂环烷基；例如为和/或，当R
1a
独立地为
‑
NHC(＝O)R
1a2
时，所述
‑
NHC(＝O)R
1a2
独立地为独立地为和/或，当R
1a
独立地为
‑
NR
1a3
R
1a5
时，所述
‑
NR
1a3
R
1a5
为
‑
NH2、
‑
NHCH3、、和/或，当R
1a
独立地为5
‑
10元杂芳基时，所述5
‑
10元杂芳基独立地为吡嗪基、噁唑基或苯并噁唑基，例如为和/或，当R
1a
独立地为被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷基时，所述被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷基为
‑
CF3；和/或，当R
1a1
、R
1a4
、R
1a2
、R
1a3
或R
1a5
独立地为C1‑
C4烷基时，所述C1‑
C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如为甲基或乙基；和/或，当R
1a2
、R
1a3
和R
1a5
独立地为5
‑
6元的芳基时，所述5
‑
6元的芳基为苯基；和/或，当R
1a2
、R
1a3
和R
1a5
独立地为5
‑
6元杂芳基，所述5
‑
6元杂芳基为和/或，当R
1a2
、R
1a3
和R
1a5
独立地为被一个或多个卤素取代的5
‑
6元芳基，所述一个或多个卤素取代的5
‑
6元芳基为和/或，当R
1a2
、R
1a3
和R
1a5
独立地为时，所述为
和/或，当R
a
独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；例如氟或氯；又例如氟；和/或，当R
c
独立地为C1‑
C4烷基时，所述C1‑
C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如为甲基或乙基；和/或，当环D为苯基或6元杂芳基时，R
1a
独立地位于环D与L1连接键的邻位、间位及对位，例如当n为2时，位于相邻的邻位和对位；和/或，n独立地为0、1、2；例如1或2；和/或，当R
9a
和R
9b
独立地为C1‑
C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当R
9a
‑1为C1‑
C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当R
10a
和R
10b
独立地为C1‑
C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当R
w
为C1‑
C4烷基时，所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；又例如甲基；和/或，当环H独立地为5
‑
6元杂芳基时，所述的5
‑
6元杂芳基为1
‑
2个N原子的6元杂芳基、1
‑
3个选自N、O及S原子的5元杂芳基；所述的6元杂芳基可为吡啶基、吡嗪基，所述的5元杂芳基可为噻唑基；所述的6元杂芳基例如所述的5元杂芳基例如a表示稠合位置；和/或，当环H为C6‑
C
10
芳基时，所述C6‑
C
10
芳基为苯基或萘基，例如苯基；和/或，当R
z1a
、R
z1b
、R
z2a
、R
z2b
独立地为C1‑
C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，R
11
独立地为卤素，所述的卤素为氯、氟；例如氯；和/或，当R
11
独立地为C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基独立地为C1～C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；再例如甲基；和/或，当R
11
独立地为C1‑
C6烷基
‑
O
‑
时，所述的C1‑
C6烷基
‑
O
‑
独立地为C1‑
C4烷基
‑
O
‑
，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；再例如甲氧基；和/或，当R
11
独立地为C3‑
C8的环烷基时，所述C3‑
C8的环烷基为C3‑
C5的环烷基，例如为环丙基、环丁基或环戊基；和/或，当R
11
独立地为3
‑
7元杂环基时，所述3
‑
7元杂环基为所述3
‑
7元杂环烷基，例如和/或，当R
11
独立地为
‑
(CH2)
q
NR
11
‑1R
11
‑2时，所述
‑
(CH2)
q
NR
11
‑1R
11
‑2为和/或，当R
11
独立地为
‑
C(＝O)N(R
11
‑3R
11
‑3)时，所述
‑
C(＝O)N(R
11
‑3R
11
‑3)为
和/或，当R
11
独立地为时，所述为和/或，当R
11
独立地为时，所述为和/或，当R
11
独立地为被一个羟基取代的C1‑
C6烷基，所述被一个羟基取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷基独立地为C1～C4烷基；例如和/或，当R
11
独立地为未取代或被1
‑
4个R
b
取代的C6‑
C
10
芳基时，所述C6‑
C
10
芳基为苯基；和/或，当所述R
11
‑1和R
11
‑2独立地为C1‑
C4烷基时，所述C1‑
C4烷基独立地为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当所述R
11
‑3和R
11
‑4独立地为C1‑
C4烷基时，所述C1‑
C4烷基独立地为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当所述R
11
‑5和R
11
‑6独立地为C1‑
C4烷基时，所述C1‑
C4烷基独立地为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当R
11
‑7独立地为卤素，所述的卤素为氟、氯或溴；例如氟或氯。4.如权利要求1所述的如式I所示的含氮稠杂环类化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，为为
例如又例如和/或，R1为为和/或，为
例如
表示对映体，即为S构型和R构型的混合物；和/或，R2为为
表示对映体，即为S构型和R构型的混合物。5.如权利要求1所述的如式I所示的含氮稠杂环类化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，所述的如式I所示的含氮稠杂环类化合物中；其为以下方案1、方案2、方案3、方案4或方案5；方案1、所述的如式I所示的含氮稠杂环类化合物中：R1为其中，L1为连接键或
‑
S
‑
；环D为连接键、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂环基并5
‑
6元杂芳基；所述的杂环基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、S和P；所述的杂芳基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O和S；n为0、1或2；R
1a
独立地为卤素、C1‑
C6烷基、3
‑
8元杂环基、
‑
C(＝O)OR
1a2
、
‑
NHC(＝O)R
1a2
、
‑
NR
1a3
R
1a5
、5
‑
10元杂芳基、被一个或多个R
1a4
取代的3
‑
8元杂环基、或者，被一个或多个R
a
取代的：C1‑
C6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；所述的杂环基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；所述的杂芳基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O或S；R
1a4
独立地为氧代(＝O)；R
1a2
、R
1a3
和R
1a5
独立地为氢、5
‑
6元的芳基、5
‑
6元杂芳基、被一个或多个卤素取代的5
‑
6元芳基或所述的杂芳基中，包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O或S；R
a
独立地为卤素；R
c
为H或C1‑
C4烷基；X1为CR3，X2为CR3；R3独立地为氢、卤素、氨基或C1‑
C4烷基；R4独立地为氢、卤素、氨基或C1‑
C4烷基；R2为o1、o2独立地为0、1或2；且o1+o2小于等于3；R
3a
、R
3b
、R
4a
、R
4b
、R
5a
、R
5b
、R
6a
、R
6b
独立地为氢；Y＝N或C；
当Y＝C时，R7和R8与Y一起形成：p、q独立地为0、1或2；且p+q小于等于3；R
9a
、R
9b
、R
10a
、R
10b
独立地为氢、氘、氨基或

【专利技术属性】
技术研发人员：马世超，付贤磊，赵梦溪，刘兰震，徐帅杰，刘绍军，刘艳超，张忠国，袁文佳，孙永丰，张海龙，
申请(专利权)人：上海青煜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：