【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种含氮杂环酮化合物的盐、晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肥厚型心肌病(hcm)为一种遗传性疾病，在一般人群中的发病率约为500分之一。hcm患者经常在临床观察时被诊断具有左心室肥大，这无法用其他已知原因来解释。hcm的其他显著组织病理学检验结果包心肌细胞增大，杂乱无章和心肌纤维化量增加。hcm患者的心脏功能也因特征性的高动力性收缩和松弛受损而受到干扰。
2、具有潜在家族或体细胞突变的hcm患者可能会出现包括胸痛、气短、疲劳、心悸甚至猝死等的症状。尽管它很流行并具有严重的症状，但可用于从源头改善hcm并改变疾病进展的靶向治疗是很少的。目前在说明书使用的药物，例如β-肾上腺素能受体阻滞剂或钙通道阻滞剂，可以非特异性地降低心肌的收缩力，从而缓解一些症状，但这些治疗不能阻止疾病的发展。因此开发出可以抑制心室肥大、心肌细胞紊乱和心肌纤维化的进展的药物是非常重要的。
3、选择性抑制心脏肌节的高收缩性是一种用于hcm的很有前景的靶向方法。新的作用机制可以在缓解症状、改善治疗渠道和降低患者死亡率方面提供治疗优势。因此，本领域需要新的选择性心脏肌节调节剂。
4、pct/cn2022/081361中公开了一系列含氮杂环的多环化合物的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定的晶体，本专利技术对上述化合物的盐型进行了全面的研究。
技术实现思路
1、专利pct/cn2022/0813
2、本专利技术的目的在于提供一种通式(i)所示化合物的酸式盐或碱式盐，化合物的结构如式(i)所示：
3、
4、其中：
5、r1选自c1-c3烷基、c1-c3卤烷基或c1-c3烷氧基；
6、r2和r3与它们相邻的c原子一起形成包含1-2个选自n和o原子的5-6元杂环基；和
7、r4独立地选自卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基和c1-c3卤烷基；
8、其中酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或l-苹果酸。
9、其中碱为有机碱或无机碱，有机碱选自甲醇钠，乙醇钾、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、醋酸钾、醋酸钠、异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物。
10、本专利技术优选的实施方案为，
11、r1优选为c1-c3烷基；
12、r4和r5优选为与它们所结合的c原子一起形成和
13、r6独立地优选自f、cl和br。
14、本专利技术优选的实施方案为，所述通式(i)选自以下化合物：
15、
16、其中酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸；有机酸选自1,5-萘二磺酸、甲磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、羟乙基磺酸、醋酸、马来酸、富马酸、草酸、丙二酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸或樟脑酸；
17、其中碱为有机碱或无机碱，其中有机碱选自甲醇钠，乙醇钾、三甲胺、二乙胺、三乙胺或三乙醇胺；无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物。
18、在本专利技术优选的实施方式中，提供一种(s)-6-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮(化合物3)的化合物或其立体异构体以及盐，其中，所述化合物或其立体异构体以及盐为氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、钠盐、钾盐、二乙胺盐和三乙醇胺盐。
19、在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述酸/碱的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、1.2、2、2.5或3，进一步优选0.5、1.2、2或3，更一步优选1.2。
20、在本专利技术优选的实施方式中，提供一种(s)-6-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮(化合物3)的化合物或其立体异构体以及盐，化合物的结构如下：
21、
22、在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述氢溴酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°和18.5±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为13.7±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°和24.2±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为10.1±0.2°和20.1±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为22.3±0.2°和28.3±0.2°处具有特征峰，更一步优选的，还包含在9.4±0.2°、12.2±0.2°、14.1±0.2°、18.2±0.2°、21.0±0.2°、23.3±0.2°、24.6±0.2°和30.3±0.2°处具有特征峰。
23、使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的x-射线特征衍射峰如表1所示。
24、表1
25、
26、
27、
28、本专利技术所述的化合物3的氢溴酸盐晶型a，其x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示，其dsc图谱基本如图2所示。
29、在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述氢溴酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为16.5±0.2°和18.2±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为6.1±0.2°、14.9±0.2°、20.4±0.2°和24.9±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为10.7±0.2°和24.3±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为10.1±0.2°和13.7±0.2°处具有特征峰，更一步优选的，还包含在9.0±0.2°、12.8±0.2°、14.0±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示化合物的酸式盐或碱式盐，化合物的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述化合物的酸式盐或碱式盐，其特征在于，
3.根据权利要求1所述化合物的酸式盐或碱式盐，其特征在于，所述通式(I)选自以下化合物：
4.根据权利要求3所述化合物的酸式盐或碱式盐，其中化合物为(S)-6-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，其中酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸；有机酸选自1,5-萘二磺酸、甲磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、羟乙基磺酸、醋酸、马来酸、富马酸、草酸、丙二酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸或樟脑酸；其中碱为有机碱或无机碱，其中有机碱选自甲醇钠，乙醇钾、三甲胺、二乙胺、三乙胺或三乙醇胺；无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物。
5.根据权利要求1-4任意一项所述化合物的酸式盐或碱式盐，其特征在于，酸或碱的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、1.2、2、2.5或3，进一步优选0.5、1.2、
6.根据权利要求1-5任意一项所述化合物的酸式盐或碱式盐，其特征在于，所述的酸式盐或碱式盐为水合物或无水物，优选无水物；
7.根据权利要求4所述化合物的酸式盐或碱式盐，其中(S)-6-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的的酸式盐或碱式盐为晶型。
8.根据权利要求7所述化合物的酸式盐或碱式盐，其中(S)-6-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的盐晶型选自氢溴酸盐晶型A-C、盐酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A、钠盐晶型A-B、钾盐晶型A、二乙胺盐晶型A-B和三乙醇胺盐A，其中：
9.一种制备权利要求1-8任意一项所述化合物的酸式盐或碱式盐的方法，具体包括如下步骤：
10.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-8中任一项所述化合物的酸式盐或碱式盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.如权利要求1-8中任一项所述化合物的酸式盐或碱式盐，或如权利要求10所述的药物组合物用于制备治疗肥厚型心肌病(HCM)或具有HCM病理生理学特征的心脏疾病药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述HCM为阻塞性的或非阻塞性的，或者由肌节和/或非肌节突变引起。
13.根据权利要求1-8中任一项所述化合物的酸式盐或碱式盐或权利要求10所述的药物组合物在用于制备治疗肥厚型心肌病(HCM)和其他形式的心脏疾病或病症的药物中的应用，其中所述疾病或病症选自射血分数正常的心衰竭、缺血性心脏病、心绞痛和限制性心肌病。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示化合物的酸式盐或碱式盐，化合物的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述化合物的酸式盐或碱式盐，其特征在于，
3.根据权利要求1所述化合物的酸式盐或碱式盐，其特征在于，所述通式(i)选自以下化合物：
4.根据权利要求3所述化合物的酸式盐或碱式盐，其中化合物为(s)-6-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮，其中酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸；有机酸选自1,5-萘二磺酸、甲磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、羟乙基磺酸、醋酸、马来酸、富马酸、草酸、丙二酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸或樟脑酸；其中碱为有机碱或无机碱，其中有机碱选自甲醇钠，乙醇钾、三甲胺、二乙胺、三乙胺或三乙醇胺；无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物。
5.根据权利要求1-4任意一项所述化合物的酸式盐或碱式盐，其特征在于，酸或碱的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、1.2、2、2.5或3，进一步优选0.5、1.2、2或3，更一步优选1。
6.根据权利要求1-5任意一项所述化合物的酸式盐或碱式盐，其特征在于，所述的酸式盐或碱式盐为水合物或无水物，优选无水物；
7.根据权利要求4所述化合物的酸式盐或碱式盐，其中(s)-6-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：李媛媛，呙临松，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。