含氮芳基磷氧化物衍生物的晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及含氮芳基磷氧化物衍生物的晶型及其制备方法和应用。具体涉及结构如式I所示化合物的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型

【技术实现步骤摘要】
含氮芳基磷氧化物衍生物的晶型及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种含氮芳基磷氧化物衍生物的晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族中的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)或转化生长因子α(TGFα)结合激活。激活的EGFR在细胞膜上形成同源二聚体，或与家族中其它受体(如ErbB
‑
2，ErbB
‑
3，或ErbB
‑
4)形成异源二聚体，引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内下游信号通路，在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突变、过表达或基因扩增等可导致EGFR的过度激活，促进细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用，是抗癌药物特别是肺癌治疗药物开发的重要靶点。
[0003]第一代EGFR小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)在肺癌治疗中显示出良好的疗效，己作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变(包括L858R和delE746_A750)的非小细胞肺癌(NSCLC)。但经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10
‑
12月后，几乎所有的NSCLC患者对第一代小分子抑制剂均产生耐药性，其耐药机制中有半数以上是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变导致。
[0004]奥希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制剂，针对EGFR T790M突变导致的耐药具有高响应率和良好治疗效果，并于2015年11月获得美国F DA加速批准上市，其在临床上能有效治疗EGFR T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。尽管奥希替尼在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了巨大的成功，患者在经过9～14个月治疗后仍不可避免出现了耐药的现象。经研究表明，高达20～40％的耐药患者耐药是由于EGFR C797S突变导致。EGFR C797S突变使797位的半肮氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与EGFR蛋白形成共价结合健，从而引起耐药。目前临床还没有针对EGFR C797S耐药突变的有效抑制剂。因此，迫切需要开发新型高活性的EGFR抑制剂以解决EGFR C797S突变导致的药物耐药性问题。
[0005]诺华公司报道了针对EGFR C797S耐药的化合物EAI0450，属于一种EGFR变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的抗肿瘤效果，但该化合物单药无效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐药突变，未能进入临床研究。2017年Ken Uchibori等报道了Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代EGFR抑制剂耐药，在PC9(EGFR
‑
C797S/T790M/de119)小鼠药效模型显示了良好的抗肿瘤药效，但Brigatinib同样面临单药体外活性低和体内无显著抗肿瘤活性，同样未有进一步临床研究。
[0006]肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例70万左右。我国肺癌伴有EGFR激活性突变的病例占所有NSCLC约35％左右，使用第一代或第三代EGFR抑制剂能起到良好的治疗效果，但后期都会产
生新的耐药突变，因此开发新一代抗耐药的EGF R抑制剂具有巨大的临床和市场价值。

技术实现思路

[0007]为了解决现有技术存在的问题，专利技术人通过深入研究式Ⅰ化合物的不同聚集状态，得到了多种式Ⅰ化合物的多晶型物，这些多晶型物可以大大改善无定型式Ⅰ化合物的理化性质，例如结晶性、溶解性、吸湿性、化学稳定性，并提高了工艺可操作性。通过对比各晶型的引湿性、物理化学稳定性、流动性及相互转化关系，筛选出适于药学上可接受的最适合的聚集状态晶型Ⅲ，为药物开发提供科学依据。
[0008]本专利技术提供了式Ⅰ化合物(6
‑
((5
‑
溴
‑2‑
((2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(甲氧基甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基苯基]氨基]嘧啶
‑
4(
‑
基)氨基)
‑
2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]二恶烷
‑5‑
基)二甲基氧化膦的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型
Ⅴ
、晶型
Ⅵ
、晶型
Ⅶ
、晶型
Ⅷ
、晶型
Ⅸ
、晶型
Ⅹ
、晶型
Ⅺ
和晶型
Ⅻ
，以及上述晶型的制备方法和应用。
[0009][0010]所述式Ⅰ化合物晶型Ⅰ的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为15.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在18.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在7.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
[0011]或者，
[0012]晶型Ⅰ的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为15.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为7.9
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物的晶型；2.根据权利要求1所述化合物的晶型，其特征在于，其为晶型Ⅲ，晶型Ⅲ的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为16.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.1
±
0.2
°
具有衍射峰；或者在16.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在24.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在17.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；或者，晶型Ⅲ的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为16.3
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为13.1
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条，例如，16.3
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
；21.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
；16.3
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
；16.3
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
；21.1
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
；8.1
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
；16.3
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
；16.3
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
21.1
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
；8.1
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
；16.3
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
；16.3
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
；21.1
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
；16.3
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
；21.1
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
；
16.3
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
；或者，晶型Ⅲ的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.6
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、5.3
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
和27.7
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；例如，10.6
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、5.3
±
0.2
°
；9.5
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
；19.7
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
、27.7
±
0.2
°
；10.6
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
；25.4
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、5.3
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
；6.5
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
；10.6
±
0.2
°
、5.3
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
；25.4
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、5.3
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
；10.6
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
、27.7
±
0.2
°
；25.9
±
0.2
°
、5.3
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、27.7
±
0.2
°
；10.6
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、5.3
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
；25.4
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
；10.6
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、27.7
±
0.2
°
。3.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的晶型，其特征在于，晶型Ⅲ的X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图3所示。4.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的晶型，其特征在于，其为晶型Ⅰ，晶型Ⅰ的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为15.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在18.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在7.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；或者，晶型Ⅰ的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为15.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为7.9
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条，例如，15.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
；18.4
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
；15.9
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
；15.9
±
0.2
°
、7.9
±
0.2
°
；
18.4
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
；20.6
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
；15.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
；15.9
±
0.2
°
、7.9
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
；18.4
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
；20.6
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
；15.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、7.9
±
0.2
°
；15.9
±
0.2
°
、7.9
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
；18.4
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
；20.6
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
；15.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、7.9
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
；18.4
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
；18.4
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
；或者，晶型Ⅰ的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为8.4
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、5.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
和23.0
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；例如，8.4
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、5.5
±
0.2
°
；12.8
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、5.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
；12.8
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、5.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
；8.4
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
；8.4
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、5.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
；8.4
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、5.5
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
和23.0
±
0.2
°
；12.8
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、5.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
；8.4
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、5.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
。5.根据权利要求1所述化合物的晶型，其特征在于，其为晶型Ⅳ，晶型Ⅳ的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为21.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在12.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.5
±
0.2
°
具有衍射峰；或者在9.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在10.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；或者，晶型Ⅳ的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为21.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为8.5
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条，例如，
21.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
；14.6
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
；21.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
；21.0
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
；14.6
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
；12.9
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
；21.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
；14.6
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
；12.9
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
；21.0
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；21.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
；21.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
；14.6
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；12.9
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；21.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
；21.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
；14.6
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
；或者，晶型Ⅳ的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为5.0
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；例如，5.0
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
；18.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
；11.4
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
；5.0
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
；23.7
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
；5.0
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
；5.0
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
；11.4
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
；5.0
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
。6.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的晶型，其特征在于，晶型Ⅳ的X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图4所示。7.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的晶型，其特征在于，晶型Ⅰ的X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图1所示。8.根据权利要求1所述化合物的晶型，其特征在于，其为晶型Ⅱ，晶型Ⅱ的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在19.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.7
±
0.2
°
具有衍射峰；或者在8.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或
者在6.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；或者，晶型Ⅱ的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为10.8
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为14.7
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条，例如，10.8
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
；19.9
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
；10.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
；10.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
；19.9
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
；13.9
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
；10.8
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
；10.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
；13.9
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
；10.8
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
；10.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
；19.9
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
；13.9
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
；10.8
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
；10.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
；19.9
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
；或者，晶型Ⅱ的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为12.1
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
、7.0
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；例如，12.1
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
；18.5
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
；21.1
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
、7.0
±
0.2
°
；17.0
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
；12.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
；15.1
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
；7.0
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
；15.9
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
；12.1
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
；
11.0
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
、7.0
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
；21.7
±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
、7.0
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
；12.1
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
；15.9
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
。9.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的晶型，其特征在于，晶型Ⅱ的X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图2所示。10.根据权利要求1所述化合物的晶型，其特征在于，其为晶型
Ⅴ
，晶型
Ⅴ
的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为14.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在5.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.3
±
0.2
°
具有衍射峰；或者在11.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在19.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在24.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；或者，晶型
Ⅴ
的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为14.7
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、5.0
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为11.3
±
0.2
°
、11.7
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条，例如，14.7
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
；9.8
±
0.2
°
、5.0
±
0.2
°
；14.7
±
0.2
°
、5.0
±
0.2
°
；14.7
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
；9.8
±
0.2
°
、11.7
±
0.2
°
；5.0
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
；14.7
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
；9.8
±
0.2
°
、5.0
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
；9.8
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
；5.0
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
；14.7
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、5.0
±
0.2
°
、11.7
±
0.2
°
；14.7
±
0.2
°
、5.0
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
；9.8
±
0.2
°
、5.0
±
0.2
°
、11.7
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
；14.7
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、5.0
±
0.2
°
、11.7
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
；9.8
±
0.2
°
、5.0
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
；或者，晶型
Ⅴ
的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为20.4
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
和25.5
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者3
‑
4处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处；例如，
20.4
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
；22.8
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
；20.4
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
；22.8
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
；20.4
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
。11.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的晶型，其特征在于，晶型
Ⅴ
的X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图5所示。12.根据权利要求1所述化合物的晶型，其特征在于，其为晶型
Ⅵ
，晶型
Ⅵ
的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为10.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.5
±
0.2
°
具有衍射峰；或者在21.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在24.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在26.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；或者，晶型
Ⅵ
的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为10.7
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为11.5
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条，例如，10.7
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
；8.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
；10.7
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
；14.7
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
；8.0
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
；10.7
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
；10.7
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
；8.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
；10.7
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
；8.0
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
；10.7
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
；8.0
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
；10.7
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
；10.7
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°<...

【专利技术属性】
技术研发人员：何雷，钟春华，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：