一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法技术

技术编号：40281029 阅读：5 留言：0更新日期：2024-02-07 20:35

本发明专利技术公开一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其制备方法步骤如下：通过盐酸厄洛替尼起始原料式I进行合成，反应制得式II与式III杂质化合物。该制备方法操作简便，与原有合成方法比，原料价格低廉，避免使用氢化的方法，实验条件安全，操作简单，可快速得到产物。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药，具体涉及一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法。

技术介绍

1、盐酸厄洛替尼是是一种小分子选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是由美国osi制药公司(osi pharmaccuticals)开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，适用于胰腺癌和转移性非小细胞肺癌，其作用机制为在细胞内与底物于小分子络氨酸激酶表皮生长因子受体亚型(egfr-tk)竞争，抑制egfr-tk磷酸化，阻断肿瘤细胞信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长，降低肿瘤细胞黏附能力，促进肿瘤细胞凋亡，增强对化疗的敏感度，从而延长肿瘤患者生存期。美国fda于2004年11月18日首次批准上市。2006年在中国获批上市，商品名：特罗凯。

2、盐酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)，化学名称：n-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐，其化学结构如下：

3、

4、在盐酸厄洛替尼研究过程中，常需要检测其有效药物含量以及杂质含量，杂质，特别是基毒杂质不仅会影响药品质量，还会影响用药安全，所以杂质研究对盐酸厄洛替尼的临床,药理,药代动力学,毒理和该药物的杂质残留监控以及用药安全具有重要意义。因此制备盐酸厄洛替尼的杂质可以用于盐酸厄洛替尼生产中杂质的定性定量分析，从而提高盐酸厄洛替尼的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。

技术实现思路

1、本专利技术中式i为制备盐酸厄洛替尼的起始原料，式i合成路线如下：

2、

<p>3、起始原料式i的合成路线中，a1反应生成a2过程中会产生副产物a2-1和a2-2，在a2硝化反应生成a3过程中，a2-1和a2-2也会发生硝化反应生成a3-1和a3-2，在a3还原生成起始原料式i过程中，a3-1和a3-2也会发生还原反应生成式ⅱ和式ⅲ杂质，故起始原料式i中会含有式ⅱ和式ⅲ杂质的风险，式ⅱ和式ⅲ杂质含有对烷氧基苯胺和对羟基苯胺，经检测属于3类基毒杂质。

4、式i是制备盐酸厄洛替尼的起始原料，式i的合成过程中会产生式ⅱ和式ⅲ杂质，所以制备盐酸厄洛替尼过程中也会含有式ⅱ和式ⅲ杂质的风险，式ⅱ和式ⅲ杂质属于3类基毒杂质，会严重影响药品质量和用药安全，故需要对式ⅱ和式ⅲ杂质含量进行控制。式ⅱ和式ⅲ杂质的研究，对盐酸厄洛替尼的药品质量控制具有重要作用。

5、式i、式ⅱ和式ⅲ的结构如下：

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7、本专利技术提供一种原料易得、操作便捷的盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法。

8、为了实现上述专利技术目的，本专利技术主要采用了如下技术方案：

9、a.通过式i制备得到式ii和式iii化合物。

10、

11、其中步骤a中盐酸厄洛替尼起始原料式i在反应试剂的作用下制备得到式ii和式iii化合物，反应试剂选自三氯化铝、三溴化硼、溴化氢水溶液、溴化氢醋酸溶液，氯化亚锡，三氟化硼中的一种或多种，优选三氯化铝。

12、进一步地，步骤a中盐酸厄洛替尼起始原料式i在反应溶剂的作用下制备得到式ii和式iii化合物，反应溶剂选自二氯甲烷，1，2二氯乙烷，氯仿，氯代苯中的一种或多种，优选二氯甲烷：1，2二氯乙烷的混合溶剂体积比为1：1。

13、进一步地，步骤a中反应温度选自0～85℃，反应时间选自5-14小时；优选的反应温度为50-70℃，反应时间为9-12小时。

14、进一步地，步骤a中反应结束后需加入水，进行调节。

15、进一步地，步骤a中反应液需用二氯甲烷萃取后减压浓缩。

16、本专利技术还提供了一种如下的技术方案：

17、b.通过式a制备得到式b和式c，由式b和式c制备得到式ii和式iii化合物。

18、

19、其中步骤b中，式a与丙酮，2-溴乙基甲基醚，ki，k2co3反应，搅拌，萃取，制备得到式b和式c。

20、式b和式c化合物在反应溶剂的作用下制备得到式ii和式iii化合物，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正庚烷、丁醇或乙腈的一种或多种，优选乙醇。

21、进一步地，步骤b中反应温度选自20～85℃，反应时间选自1-24小时；优选的反应温度为56-60℃，反应时间为24小时。

22、进一步地，步骤b中反应结束后需加入水，进行调节。

23、进一步地，步骤b中反应液需用二氯甲烷萃取后减压浓缩。

24、本专利技术通过特定的反应路线和反应试剂，特别是使用三氯化铝作为反应试剂，能到高收率地制备得到式ii和式iii化合物，采用其他路线，制备路线长且收率低，不适合工业化生产。

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【技术保护点】

1.一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，通过式Ⅰ化合物在反应试剂的作用下制备得到式II和式III化合物，

2.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自二氯甲烷，1，2二氯乙烷，氯仿，氯代苯中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，反应溶剂为二氯甲烷和1，2二氯乙烷的混合溶剂。

4.根据权利要求3所述的一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，二氯甲烷：1，2二氯乙烷的混合溶剂体积比为1：1。

5.根据权利要求4所述的一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，式I化合物：混合溶剂用量为1.00g：5.00～20.00mL。

6.根据权利要求5所述的一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，式I化合物：混合溶剂用量为1.00g：10.00～12.00mL.。

7.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，反应温度选自0～85℃，反应时间选自5-14小时。

8.根据

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【技术特征摘要】

1.一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，通过式ⅰ化合物在反应试剂的作用下制备得到式ii和式iii化合物，

2.根据权利要求1所述的一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自二氯甲烷，1，2二氯乙烷，氯仿，氯代苯中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，反应溶剂为二氯甲烷和1，2二氯乙烷的混合溶剂。

4.根据权利要求3所述的一种盐酸厄洛替尼有关物质的制备方法，其特征在于，二氯甲烷：1，2二氯乙烷的混合溶剂体积比为1：1。

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【专利技术属性】
技术研发人员：陈飞亚，钟春华，韩春雷，潘必高，薛彬彬，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：

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