【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术属于医学领域，涉及含氮桥环状化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其医疗用途。
技术介绍
1、kirsten rat sarcoma 2病毒癌基因同源物(“kras”)是一种小的gtp酶，是ras癌基因家族的成员。kras充当非活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间的分子开关循环，将从多种酪氨酸激酶接收到的上游细胞信号转导到下游效应子，以调节各种过程，包括细胞增殖(例如，参见alamgeer等人，(2013)current opin pharmcol.13：394-401)。
2、活化的kras在恶性肿瘤中的作用是在三十多年前观察到的,kras的异常表达占所有癌症的20％，并且在25-30％的肺腺癌中报道了稳定gtp结合并导致kras和下游信号传导的致癌kras突变(例如，参见samatar和poulikakos(2014)nat rev药物光盘13(12)：928-942)。导致kras一代氨基酸序列密码子12和13错义突变的单核苷酸取代约占肺腺癌中这些kras驱动突变的40％,kras g12d突变存在于25.0％的胰腺导管腺癌患者中，13.3％的结直肠癌患者，10.1％的直肠癌患者，4.1％的非小细胞肺癌患者和1.7％的小细胞肺癌患者(例如，参见aacr，(2017)癌症发现；7(8)：818-831。数据集版本4)。kras在恶性肿瘤中的众所周知的作用以及各种肿瘤类型中kras中这些频繁突变的发现使kras成为制药行业癌症治疗极具吸引力的目标。尽管wo 2021/0416
3、抑制kras活性的化合物仍然是非常理想的且正在研究中，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(例如，参见sun etal.，(2012)agnew chem inted engl.51(25)：6140-6143)以及krasg12c变构口袋共价靶向的最新进展(例如，参见ostrem等人，(2013)nature 503：548-551和fell等人，(2018)acs医学化学lett.9：1230-1234)。由此可见，开发kras抑制剂，特别是激活kras突变体的抑制剂，特别是kras gl2d的抑制剂，仍然存在持续的兴趣。因此，有必要开发新的kras g12d抑制剂，以治疗kras g12d介导的癌症。
4、本专利技术提出了一种选择性抑制kras g12d的新型四环支架。这些化合物具有独特的化学型优势，有可能提供具有改善理化特性的kras g12d抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术在一个方面提供了式(i)化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
2、
3、其中，
4、环a是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
5、r1选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基、氰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、羟基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和亚烷基取代或未取代的杂芳基；
6、r2选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、氰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、羟基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
7、r3选自由氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、氰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、羟基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-c(o)(crarb)n1r5、-c(o)o(crarb)n1r5和-c(o)o(crarb)n1oc(o)r5；r4选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、氰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基和羟基烷基；
8、r5选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、羟基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
9、l选自键，-(crarb)n2o(crcrd)n3-,-(crarb)n2s(crcrd)n3-或-(crarb)n2nre(crcrd)n3-；
10、ra，rb，rc，rd和re独立地选自氢，氘，卤素，氨基，氰基，氧代，羟基，烷基，烷氧基，卤代烷基和羟基烷基；
11、或者，rc和rd与它们所连接的原子一起形成环烷基；
12、x是1、2、3或4；
13、p是0、1、2、3或4；
14、n1是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
15、n2和n3独立为0、1、2、3或4；
16、附带条件是环a不是吡啶。
17、在一些实施方案中，环a为c6-10芳基、5-10元杂芳基、c5-8环烷基或5-8元杂环基。
18、在一些实施例中，l选自键，-o(crcrd)n3-,-s(crcrd)n3-或-nre(crcrd)n3-。在优选的实施方式中，l选自键、-o(crcrd)-,-s(crcrd)-和-nre(crcrd)。在更优选的实施方案中，l选自键、-och2-,-sch2-和-nhch2-；
19、在一些实施方案中，ra，rb，rc，rd和re独立地选自由氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基和c1-3羟基烷基；或者，rc和rd与它们所连接的原子一起形成c3-c6环烷基。
20、在一些实施方案中，r1选自由、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c14芳基和6-14元杂芳基，其中c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c14芳基和6-14元杂芳基，任选地，被选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、6-10元杂芳基、-o(crfrg)n4oc(o)(crhri)n5r6，-o(crfrg)n4oc(o)o(crhri)n5r6，-o(crfrg)n4or6，-o(crfrg)n4c(o)r6，-o(crfrg)n4c(o)or6，-nrhc(o)(crfrg)n4r6，-nrhc(o)o(crfrg)n4r6，and-nrhc(o)o(crfrg)n4oc(o)r6的一个或多个取代基取代；
21、r6选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
2.权利要求1所述化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，L选自键、-O(CRcRd)n3-,-S(CRcRd)n3-或-NRe(CRcRd)n3-。
3.权利要求1-2任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，L选自键、-O(CRcRd)-,-S(CRcRd)-和-NRe(CRcRd)-。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，L选自键、-OCH2-,-SCH2-和-NHCH2-。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体
6.权利要求1-5任一项所述所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R2选自3-10元N-杂环基或3-10元N-杂芳基，其中N-杂环基或N-杂芳基任选地被一个或多个选自氢，氘、卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、6-10元杂芳基、-N(RpRq)、C1-6烷基-OC(＝O)N(RpRq)、C1-6亚烷基-(6-10元杂环基)的取代基取代，其C1-6亚烷基-(6-10元杂环基)中的杂环基任选地被一个或多个Ro取代；
7.权利要求1-6任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R2选自H，任选地被氢、氘、氟、氯、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基取代。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R3选自氢、氘、-C(O)(CH2)n1R5、-C(O)O(CH2)n1R5和-C(O)O(CH2)n1OC(O)R5；
9.权利要求1-8任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R4选自氢、氘、氟、氯和氰基。
10.权利要求1-9任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其结构选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)：
11.权利要求10所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，环B选自苯基或萘基。
12.权利要求1-11任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药其中该化合物是：
13.包含治疗有效量的药物组合物的权利要求1至12化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1-12任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或...
【技术特征摘要】
1.式(i)的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
2.权利要求1所述化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，l选自键、-o(crcrd)n3-,-s(crcrd)n3-或-nre(crcrd)n3-。
3.权利要求1-2任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，l选自键、-o(crcrd)-,-s(crcrd)-和-nre(crcrd)-。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，l选自键、-och2-,-sch2-和-nhch2-。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，r6选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和6-10元杂芳基，其中c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和6-10元杂芳基任选地被选自氢，氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基硫基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和6-10元杂芳基中一个或多个取代基取代；
6.权利要求1-5任一项所述所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，r2选自3-10元n-杂环基或3-10元n-杂芳基，其中n-杂环基或n-杂芳基任选地被一个或多个选自氢，氘、卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、6-10元杂芳基、-n(rprq)、c1-6烷基-oc(＝o)n(rprq)、c1-6亚烷基-(6-10元杂环基)的取代基取代，其c1-6亚烷基-(6-10元杂环基)中的杂环基任选地被一个或多个ro取代；
7.权利要求1-6任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，r2选自h，任选地被氢、氘、氟、氯、氨基、氰基、羟基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c1-3羟基烷基、c3-6环烷基和3-6元杂环基取代。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，r3选自氢、氘、-c(o)(ch2)n1r5、-c(o)o(ch2)n1r5和-c(o)o(ch2)n1oc(o)r5；
9.权利要求1-8任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，r4选自氢、氘、氟、氯和氰基。
10.权利要求1-9任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿维纳什·卡纳，潘卫东，朱怡晖，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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