【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种含氮芳基磷氧化物、其制备方法和应用。
技术介绍
1、肺癌是发病率和致死率增长最快的恶性肿瘤之一，严重危害了人类的生命健康。在所有肺癌患者中，被确诊为非小细胞肺癌(nsclc)的患者占比高达80％，而晚期nsclc患者的5年生存率则小于5％。研究表明，表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶结构域已被确定为治疗nsclc的关键靶点之一，对于具有egfr突变的nsclc患者，酪氨酸激酶抑制剂已成为其重要的治疗选择。
2、小分子egfr抑制剂对非小细胞肺癌能起到良好的治疗效果，但后期都会产生新的耐药突变。为克服耐药性，从上世纪末阿斯利康公司开发的第一代egfr抑制剂吉非替尼(gefinitib)开始，egfr抑制剂已经发展到了第四代，但第四代egfr抑制剂目前均处于研究中，暂未有产品被批准上市。因此，科研工作者迫切需要开发新一代抗耐药的小分子egfr抑制剂。
技术实现思路
1、专利pct/cn2020/097362和pct/cn2020/097369中所涉及的生物学测试评价内容均以引证的方式添加到本专利技术中。
2、一方面，本专利技术的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
3、
4、其中：
5、r1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)noraa、-(c
6、r3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、c1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、羟基、c1-3烷基、氟、氯或溴；
7、r4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)noraa、-(ch2)nnraarbb、-nraac(o)rbb、-nraac(o)nrbbrcc、-c(o)nraarbb、-nraas(o)mrbb、-(ch2)ns(o)mnraarbb、-(ch2)nc(o)raa、-nraac(o)orbb、-(ch2)ns(o)mraa或-(ch2)nnraas(o)mrbb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
8、r5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
9、raa、rbb和rcc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
10、n为0-2的整数；且
11、m为0-2的整数。
12、在本专利技术优选的实施方案中，
13、r1选自氢、氘、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、羟烷基、c3-8环烷基、3-12元杂环基、-(ch2)nc(o)raa、-(ch2)nraa、-(ch2)noraa、-(ch2)nnraarbb或-(ch2)ns(o)mraa；
14、r2选自含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基、含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂环基，c6-10芳基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂芳基，任选地，所述含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基、含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂环基，c6-10芳基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂芳基进一步被-(ch2)np(＝o)raarbb、(ch2)np(＝s)raarbb或-(ch2)ns(o)mraa中的一个或多个取代基所取代；
15、raa和rbb各自独立地选自氢、氘、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基或取代或未取代的c3-8环烷基；
16、r3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氟、氯或溴；
17、r4选自氢、氘、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、卤素、羟基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基或-(ch2)nn(c1-3烷基)(ch2)mn(c1-3烷基)2，任选地，所述c3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、c1-6烷基、氰基取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c1-6羟烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环基、-(ch2)nraa、-(ch2)noraa、-(ch2)nnraarbb、-(ch2)nc(o)raa、-(ch2)ns(o)mraa、-(ch2)nnraas(o)mrbb或-(ch2)nnraac(o)rbb中的一个或多个取代基所取代；
18、r5选自氢、氘本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述通式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
5.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～4中所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备MEK抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、神经胶质瘤
8.制备权利要求1通式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，具体步骤包括由式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在溶剂中反应制得，
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、乙二醇或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选水、乙醇、乙二醇、1,4-二氧六环或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选1,4-二氧六环。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应中可选择加酸，其中所述酸选自盐酸、对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸的一种或多种，优选盐酸或对甲苯磺酸中的一种或两种，更优选盐酸。
11.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述,式II和式III的摩尔比为1:1-1:1.1，优选为1:1.02-1:1.08，更优选为1:1.05。
...【技术特征摘要】
1.通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
2.根据权利要求1所述的式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述通式(i)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
5.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～4中所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备mek抑制剂、egfr抑制剂和egfr单抗及其联用相关药物中的应用。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述的癌症选自乳...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭彦亮，游军辉，高彪，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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