【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种苯并含氮多环类衍生物调节剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、糖尿病(diabetes mellitus)是一种常见的内分泌代谢疾病，由多种原因引起代谢紊乱而导致多系统、多脏器损害。发病率高，全球大约有4.25亿名糖尿病患者，中国的糖尿病发病率约为10％，其中ii型糖尿病占90％，而且患病率仍在增加，患病年龄日趋年轻化。
2、目前针对ii型糖尿病的治疗已有多类药物上市，包括胰岛素、双胍类、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide 1,glp-1)受体激动剂、二肽基肽酶(dpp-iv)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt-2)抑制剂、α-糖苷酶抑制剂等，其中glp-1受体激动剂最受关注。
3、glp-1是由人肠道l细胞分泌的一种肽类激素，其受体分布在胰岛细胞、多种胃肠道细胞、中枢神经系统以及外周神经系统的神经元中，glp-1受体激活后具有促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、抑制食欲和延缓胃排空等生理作用。临床证据显示，对比其他降血糖药物，glp-1受体激动剂具有更好的降血糖效果，不容易出现低血糖等副作用。此外还具有额外的心血管收益，且可减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重。
4、目前已上市的glp-1受体激动剂均为多肽类药物，大多需要皮下给药，患者的依从性不佳，而口服多肽的生物利用度非常低。所以开发口服小分子glp-1受体激动剂存在着很大的临床需求。
5、目前尚无小分子glp-1受体激动剂获批，已有3个小分子glp-
6、glp-1受体激动剂存在巨大的临床需求。成本更低，顺应性更佳的口服小分子glp-1受体激动剂有治疗多种代谢类疾病的潜力，具有广阔的市场前景。
技术实现思路
1、本专利技术旨在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
2、
3、其中，
4、环a、环b和环c各自独立地选自c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可进一步被取代；
5、环d为存在或不存在，当环d存在时，m1选自ch或n；
6、当环d不存在时，r4取代基直接连接2-咪唑啉环；
7、r1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基或c1-6卤代烷氧基；
8、r2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；
9、r3各自独立地选自氢、氘、氟、c1-3烷基、c1-3氘代烷基或c1-3卤代烷基；
10、r4独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、氧代基、c1-6羧基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基或c1-6卤代烷氧基，任选地，所述c1-6羧基进一步被一个或多个选自卤素和c1-6烷基的取代基所取代，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基进一步被卤素或c1-6羧基中的一个或多个取代基所取代；
11、r5选自c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6氰基烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
12、l1、l2和l3各自独立地选自键或-(ch2)n-；
13、x为0～4的整数；
14、y为0～4的整数；
15、z为0～4的整数；
16、p为0～3的整数；且
17、n为1～4的整数。
18、在本专利技术某些实施方式中，
19、环a选自苯基，含1-3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选地可进一步被取代；优选地，环a选自
20、环b选自含1-3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选地可进一步被取代；优选地，环b选自
21、环c选自c3-8环烷基，含1-3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选地可进一步被取代；优选地，环c选自
22、r1独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3烷氧基或c1-3氘代烷氧基；
23、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；
24、r3独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；
25、r4独立地选自氢、氘、氟、氯、c2-6烯基、c2-6炔基、羧基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基或c1-3烷氧基，任选地所述c2-6烯基或c2-6炔基进一步被羧基取代；
26、r5选自c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基、4-6元含氮或氧原子杂环基，任选地进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基和c1-3氰基烷基中的一个或多个取代基所取代；
27、l1为键；
28、l2为-ch2-；
29、l3选自键或-ch2-；
30、x为0～3的整数；
31、y为0～2的整数；
32、z为0～2的整数；
33、p为1～3的整数。
34、在本专利技术某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(i-1)或(i-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
35、
36、在本专利技术某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(ii-1)-(ii-10)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
37、
38、
39、其中，
40、r4选自氢、氘、氟、氯、c1-3烷基或c1-3烷氧基；
41、r5选自c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基，任选地，所述c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3氰基烷基或c1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
42、优选地，r5选自
43、在本专利技术某些实施方式中，所述通式本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(I-1)或(I-4)所示：
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II-1)-(II-10)所示：
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(III-1)-(III-10)所示：
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(IV-1)-(IV-12)所示：
7.如下所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
8.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～7任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
...【技术特征摘要】
1.通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(i-1)或(i-4)所示：
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(ii-1)-(ii-10)所示：
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(iii-1)-(iii-10)所示：
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(iv-1)-(iv-12)所示：
7.如下所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
8.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～7任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的重量百分比为0.1％～95％，优选0.5％～85％，更优选1％～60％，进一步优选5％～50％，更进一步优选5-15％、15-30％、30-40％或40-50％，更进一步优选5-10％、10-15％、15-20％、20-25％、25-30％、30-35％、35-40％、40-45％或45-50％。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：毛枭峰，苏熠东，俞文胜，汪军，陈晓坡，周晓汉，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。