一类基于喹诺酮的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域。具体而言，本发明专利技术涉及一种如下通式(I)所示的一种喹诺酮类化合物或其立体化学异构体、包含该化合物的药物组合物及其用途。该类化合物作为RNA聚合酶酶I抑制剂和G

【技术实现步骤摘要】
一类基于喹诺酮的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域。具体而言，本专利技术涉及一种基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]CN104177379A公开了一类基于取代的5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]二氮杂萘-5-酮类结构的化合物作为RNA聚合酶Ⅰ抑制剂。但该专利认为RNA聚合酶Ⅰ抑制剂对DNA、mRNA和蛋白质的合成没有影响。
[0003]如果两个基因(或者两个基因产物)在任何一个单独突变的情况下不影响生存，但是两者同时突变时导致死亡，则称其为合成致死。换句话说，“合成致死”描述基因突变和另外的因素(例如药物)一起引起癌细胞死亡的状况——但所述突变或者所述另外的因素(例如药物)均不导致细胞死亡。将合成致死基因(或基因产物)靶向癌症相关的突变能够仅仅杀死癌细胞并使正常细胞幸免。因此，合成致死提供了抗癌特异剂的开发框架。正在开发以合成致死治疗癌症的方法，但该方法还不是常规方法，这主要归因于对合成致死的基因(或基因产物)仍缺乏识别。

技术实现思路

[0004]专利技术目的
[0005]专利技术人通过合理设计，综合考虑化合物的水溶性、代谢稳定性以及体内组织分布和体内药效结果等综合因素，得到了一类新型喹诺酮类化合物。该类化合物在细胞水平、动物水平上均能显示较好针对BRCA基因缺陷型肿瘤细胞的选择性杀伤作用，并且在PARP抑制剂的耐药肿瘤中同样显示良好的抗肿瘤作用。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为制备简便、活性更高的抗肿瘤药物。在此基础上完成了本公开。
[0006]本公开的一个目的是提供一种如下通式(I)所示的基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0007][0008]本公开的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
[0009]本公开的又一个目的是提供RNA聚合酶抑制剂、G-四链体稳定剂，以及治疗同源重组缺陷导致的相关癌症。
[0010]本公开的再一个目的是提供上述化合物或组合物以通过合成致死相关途径起到
抗肿瘤的作用。
[0011]技术方案
[0012]根据本公开的一个方面，提供了一种如下通式(I)所示的基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]其中，
[0015]T1和T2分别独立选自NR1、CH2；其中R1各自独立地为H、或C1-C6烷基；
[0016]M各自独立地为O、NR2；其中R2各自独立地为H、或C1-C3烷基；
[0017]K为NR3R4；其中R3各自独立地为H、或C1-C3烷基；R4是C1-C10烷基，被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。
[0018]根据本公开的另一个方面，提供了一种制备上述化合物的方法，该方法包括：
[0019][0020]1)由原料化合物在碱性条件下与反应得到中间体
[0021]2)将中间体在DBU/AlCl3催化条件下反应得到
[0022]根据本公开的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，并任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
[0023]根据本公开的又一方面，提供了上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或上述组合物在制备DNA G-四链体稳定剂、用于治疗由富含G-四链体结构的基因功能紊乱而导致的疾病或病症的药物中的用途。
[0024]根据本公开的又一方面，提供了治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调、富含G-四链体结构的基因发生功能紊乱而导致的疾病或病症特别是肿瘤疾病的方法，所述方法包括向患者施用上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中的一种或多种或者上述药物组合物。
[0025]有益效果
[0026]本专利技术提供的化合物均对RNA聚合酶I显示较好的抑制活性与选择性，对于存在BRAC突变的肿瘤细胞(包括抵抗PARP抑制剂的肿瘤细胞)产生特异性的杀伤力。此外，本专利技术提供的化合物对DNA G-四链体的结构具有较好的稳定作用与选择性，对端粒酶基因、c-myc原癌基因中富含G的结构具有较好的保护作用。该类化合物作为RNA聚合酶酶I抑制剂和G-四链体稳定剂，可用于生产治疗同源重组功能缺陷相关癌症的药物。
具体实施方式
[0027]为使本领域具有普通知识的人员可了解本专利技术的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本专利技术所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
[0028]在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由
…
所组成”及“实质上由
…
所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
[0029]在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的
次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本专利技术全文的所有内容，不论范围广泛与否。
[0030]若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
[0031]在本文中，在可实现专利技术目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
[0032]在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本专利技术特征或实例的情形，本领域技术人本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物：其中，T1和T2分别独立选自NR1、CH2；其中R1各自独立地为H、或C1-C6烷基；M各自独立地为O、NR2；其中R2各自独立地为H、或C1-C6烷基；K为NR3R4；其中R3各自独立地为H、或C1-C3烷基；R4是C1-C10烷基，被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。2.根据权利要求1中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其特征在于所述的M各自独立地为O、NR2；其中R2各自独立地为H、或C1-C3烷基。3.根据权利要求1-2中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其特征在于所述的K为NR3R4；其中R3各自独立地为H、或C1-C3烷基；R4是C1-C6烷基，被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。4.根据权利要求3所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中，K为其中R5与R6各自独立地为H、或C1-3烷基。5.根据权利要求4所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中，K为盐、前药或溶剂合物，其中，K为6.根据权利要求1-5所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中，通式(I)所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟韬，沈竞康，缪泽鸿，贺金雪，宋姗姗，马兰萍，王昕，张永良，于霆，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：